テトラスパニンのマイクロドメインがB細胞における局在プロテインキナーゼCのシグナル伝達を制御する

Sci. Signal. 09 May 2017:
Vol. 10, Issue 478, eaag2755
DOI: 10.1126/scisignal.aag2755

Malou Zuidscherwoude^1,*, Vera-Marie E. Dunlock^1,*, Geert van den Bogaart¹, Sjoerd J. van Deventer¹, Alie van der Schaaf¹, Jenny van Oostrum², Joachim Goedhart³, Joanna In 't Hout⁴, Günter J. Hämmerling⁵, Satoshi Tanaka⁶, André Nadler⁷, Carsten Schultz⁸, Mark D. Wright⁹, Merel J. W. Adjobo-Hermans², and Annemiek B. van Spriel^1,†

¹ Department of Tumor Immunology, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, 6525 GA Nijmegen, Netherlands.
² Department of Biochemistry, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, 6525 GA Nijmegen, Netherlands.
³ Swammerdam Institute for Life Sciences, Section of Molecular Cytology, van Leeuwenhoek Centre for Advanced Microscopy, University of Amsterdam, 1098 XH Amsterdam, Netherlands.
⁴ Department for Health Evidence, Radboud Institute for Health Sciences, Radboud University Medical Center, 6500 HB Nijmegen, Netherlands.
⁵ Department of Molecular Immunology, German Cancer Research Center (DKFZ), 69120 Heidelberg, Germany.
⁶ Department of Pathology, Sapporo Medical University School of Medicine, 060-8556 Sapporo, Japan.
⁷ Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, 01307 Dresden, Germany.
⁸ Cell Biology and Biophysics Unit, European Molecular Biology Laboratory, 69117 Heidelberg, Germany.
⁹ Department of Immunology, Monash University, Alfred Medical Research and Education Precinct, Melbourne, Victoria 3004, Australia.

† Corresponding author. Email: annemiek.vanspriel@radboudumc.nl

* These authors contributed equally to this work.

要約
抗原がB細胞受容体（BCR）と結合してB細胞が活性化されるためには、プロテインキナーゼC（PKC）ファミリーメンバーのPKCβが必要である。PKCが活性化されるためにはこれが細胞膜に移行する必要があることから、われわれは、マウスおよびヒトのB細胞においてその空間分布を調節している機構を検討した。生細胞イメージングを用いることで、BCRにより刺激されたセカンドメッセンジャーのジアシルグリセロール（DAG）が生成される結果、PKCβがサイトゾルからテトラスパニンタンパク質CD53を含む細胞膜領域に移行することを明らかにした。CD53は特にBCRシグナル伝達部位に多く含まれ、BCR依存性のPKCシグナル伝達はこれらのテトラスパニンのマイクロドメインから始まることが示唆された。蛍光寿命イメージング顕微鏡試験から、CD53のアミノ末端を必要とする、CD53含有マイクロドメインへのPKCの分子的動員が確認された。さらに、Cd53-欠損B細胞ではPKC基質のリン酸化に異常があることが明らかとなった。この知見に一致し、マウスとヒトの両方のCD53-欠損B細胞における細胞膜へのPKCの動員は、野生型のそれに比べて障害されていた。これらのデータは、CD53はPKCを細胞膜に動員することでBCR依存性PKCシグナル伝達を促進し、それによりその基質をリン酸化できること、さらにテトラスパニンを含むマイクロドメインは、細胞膜においてシグナル伝達のホットスポットとして働く可能性があることを示唆している。

Citation: M. Zuidscherwoude, V.-M. E. Dunlock, G. van den Bogaart, S. J. van Deventer, A. van der Schaaf, J. van Oostrum, J. Goedhart, J. In 't Hout, G. J. Hämmerling, S. Tanaka, A. Nadler, C. Schultz, M. D. Wright, M. J. W. Adjobo-Hermans, A. B. van Spriel, Tetraspanin microdomains control localized protein kinase C signaling in B cells. Sci. Signal. 10, eaag2755 (2017).