妊娠高血圧腎症マウスモデルではNrf2の不活性化により胎盤の血管新生が促進され、母体と胎仔の転帰が改善される

Sci. Signal. 16 May 2017:
Vol. 10, Issue 479, eaam5711
DOI: 10.1126/scisignal.aam5711

Masahiro Nezu^1,2,3,*, Tomokazu Souma^1,2,4,*, Lei Yu¹, Hiroki Sekine^1,3, Nobuyuki Takahashi^2,5, Andrew Zu-Sern Wei⁴, Sadayoshi Ito², Akiyoshi Fukamizu⁶, Zsuzsanna K. Zsengeller^7,8, Tomohiro Nakamura⁹, Atsushi Hozawa⁹, S. Ananth Karumanchi⁷, Norio Suzuki^3,†, and Masayuki Yamamoto^1,9,†

¹ Department of Medical Biochemistry, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 9808575, Japan.
² Division of Nephrology, Endocrinology, and Vascular Medicine, Department of Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 9808575, Japan.
³ Division of Oxygen Biology, United Centers for Advanced Research and Translational Medicine, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 9808575, Japan.
⁴ Division of Nephrology-Hypertension, Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA.
⁵ Division of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Tohoku University Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Sendai 9808578, Japan.
⁶ Life Science Center of Tsukuba Advanced Research Alliance, University of Tsukuba, Tsukuba 3058577, Japan.
⁷ Center for Vascular Biology, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
⁸ Radikal Therapeutics Inc., Beverly, MA 02575-1626, USA.
⁹ Tohoku Medical Megabank Organization, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai 9808573, Japan.

† Corresponding author. Email: sunorio@med.tohoku.ac.jp (N.S.); masiyamamoto@med.tohoku.ac.jp (M.Y.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
胎盤のレニン‐アンジオテンシン系（RAS）活性化は、妊娠高血圧腎症の病因に重要な役割を果たす。活性酸素種（ROS）は、妊娠高血圧腎症の病態の予防にきわめて重要な、胎盤の血管新生に影響を及ぼすと考えられている。われわれは、RAS誘発妊娠高血圧腎症のマウスモデルにおいて、細胞の抗酸化防御系であるKeap1-Nrf2経路を遺伝学的に改変することにより、妊娠高血圧腎症におけるROSの役割を検討した。Nrf2欠損により、細胞の抗酸化応答は障害されることが予測された。しかし、妊娠高血圧腎症マウスでは、Nrf2欠損によって母体と胎仔の生存率が向上し、子宮内発育遅延が改善され、酸化的DNA損傷が増強された。さらに、Nrf2欠損マウスの胎盤では、内皮細胞増殖が増加し、密な血管網を伴った。一方、Nrf2を過剰に活性化させた妊娠高血圧腎症マウスの胎盤では、血管新生ケモカインおよびサイトカインをコードする遺伝子の発現低下と相関した血管新生の抑制が認められた。われわれの結果は、妊娠高血圧腎症において胎盤の血管新生を維持するためには、ROSを介するシグナル伝達が不可欠であるという考え方を支持しており、妊娠高血圧腎症に対して抗酸化物質を検討した臨床試験の否定的な結果について、機構的な手がかりをもたらす可能性がある。

Citation: M. Nezu, T. Souma, L. Yu, H. Sekine, N. Takahashi, A. Z.-S. Wei, S. Ito, A. Fukamizu, Z. K. Zsengeller, T. Nakamura, A. Hozawa, S. A. Karumanchi, N. Suzuki, M. Yamamoto, Nrf2 inactivation enhances placental angiogenesis in a preeclampsia mouse model and improves maternal and fetal outcomes. Sci. Signal. 10, eaam5711 (2017).