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β-アレスチンがERKへのβ2-アドレナリン作動性受容体シグナル伝達の開始に必要ないという遺伝学的証拠

Genetic evidence that β-arrestins are dispensable for the initiation of β2-adrenergic receptor signaling to ERK

Research Article

Sci. Signal. 20 Jun 2017:
Vol. 10, Issue 484, eaal3395
DOI: 10.1126/scisignal.aal3395

Morgan O'Hayre1, Kelsie Eichel2,*, Silvia Avino1,3,*, Xuefeng Zhao1,4,5, Dana J. Steffen4, Xiaodong Feng1,4, Kouki Kawakami6, Junken Aoki6,7, Karen Messer4, Roger Sunahara4, Asuka Inoue6,8, Mark von Zastrow2,9, and J. Silvio Gutkind1,4,†

1 Oral and Pharyngeal Cancer Branch, National Institute of Dental and Craniofacial Research, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20852, USA.
2 Department of Psychiatry, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
3 Department of Pharmacy, Health and Nutritional Sciences, University of Calabria, Via Pietro Bucci, 87036 Rende (CS), Italy.
4 Department of Pharmacology and Moores Cancer Center, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
5 State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu, China.
6 Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Aoba-ku, Sendai, Miyagi 980-8578, Japan.
7 Japan Agency for Medical Research and Development, Core Research for Evolutional Science and Technology, Chiyoda-ku, Tokyo 100-0004, Japan.
8 Japan Science and Technology Agency, Precursory Research for Embryonic Science and Technology, Kawaguchi, Saitama 332-0012, Japan.
9 Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.

† Corresponding author. Email: sgutkind@ucsd.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約
β2-アドレナリン作動性受容体(β2AR)は、リガンド活性化Gタンパク質共役受容体(GPCR)に結合するβ-アレスチンがGPCR機能の中心であるという発見を含む、GPCRがいかに細胞内シグナル伝達を制御するかを明らかにするためのパラダイムを提供する。われわれは、ゲノム編集、条件付き遺伝子欠失、および低分子干渉RNA(siRNA)を用いて、β2-アレスチン1(β-arr1)およびβ-arr2のβ2ARの内在化、輸送およびERKへのシグナル伝達における役割を決定した。β2ARの内部移行には、β-arr2のみが必須であることがわかった。予期しないことに、β-arr1およびβ-arr2と受容体の内部移行は、ERK活性化に必要ではなかった。代わりに、β2ARは、チロシンキナーゼSRC、アダプタータンパク質SHC、グアニンヌクレオチド交換因子SOS、低分子GTPアーゼRAS、キナーゼRAFおよびMEKを含む経路により、GαsおよびGβγサブユニットを介してシグナルを伝達し、ERKの活性化を導いた。これらの知見は、重要な生理機能および病態におけるβ-アレスチン非依存経路によるβ2ARシグナル伝達の分子的枠組みを提供する。

Citation: M. O'Hayre, K. Eichel, S. Avino, X. Zhao, D. J. Steffen, X. Feng, K. Kawakami, J. Aoki, K. Messer, R. Sunahara, A. Inoue, M. von Zastrow, J. S. Gutkind, Genetic evidence that b-arrestins are dispensable for the initiation of β2-adrenergic receptor signaling to ERK. Sci. Signal. 10, eaal3395 (2017).

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