パーキンソン病では変異型LRRK2によるアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化によってAICD活性と神経毒性が亢進される

Sci. Signal. 18 Jul 2017:
Vol. 10, Issue 488, eaam6790
DOI: 10.1126/scisignal.aam6790

Zhong-Can Chen¹, Wei Zhang¹, Ling-Ling Chua², Chou Chai³, Rong Li⁴, Lin Lin^5,6, Zhen Cao¹, Dario C. Angeles^2,*, Lawrence W. Stanton⁵, Jian-He Peng^4,†, Zhi-Dong Zhou^2,7, Kah-Leong Lim^3,7,8, Li Zeng^1,7,‡, and Eng-King Tan^2,7,9,‡

¹ Neural Stem Cell Research Laboratory, Research Department, National Neuroscience Institute, Singapore 308433, Singapore.
² Research Department, National Neuroscience Institute, Singapore General Hospital (SGH) Campus, Singapore 169856, Singapore.
³ Neurodegeneration Laboratory, Research Department, National Neuroscience Institute, Singapore 308433, Singapore.
⁴ Analytical Mass Spectrometry Laboratory, Experimental Therapeutics Centre, Agency of Science, Technology and Research (A*STAR), Singapore 138669, Singapore.
⁵ Stem Cell and Developmental Biology Group, Genome Institute of Singapore, A*STAR, Singapore 138672, Singapore.
⁶ National University of Singapore (NUS) Graduate School for Integrative Sciences and Engineering, NUS, Singapore 117456, Singapore.
⁷ Neuroscience and Behavioral Disorders Program, DUKE-NUS Graduate Medical School, Singapore 169857, Singapore.
⁸ Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, NUS, Singapore 117597, Singapore.
⁹ Department of Neurology, National Neuroscience Institute, SGH Campus, Singapore 169856, Singapore.

‡ Corresponding author. Email: li_zeng@nni.com.sg (L.Z.); tan.eng.king@sgh.com.sg (E.-K.T.)

* Present address: Department of Paediatrics and Psychology, #15-01 MD1, 12 Science Drive 2, Yong Loo Lin School of Medicine, NUS, Singapore 117549, Singapore.

† Present address: National Collection of Type Cultures, Public Health England, London NW95HT, UK.

* Corresponding author. Email: sunghoe@snu.ac.kr

要約
ロイシンリッチリピートキナーゼ2をコードするLRRK2の変異は、運動機能障害と、進行期には認知症も引き起こす中枢神経系変性疾患である家族性および孤発性パーキンソン病（PD）のもっとも高頻度でみられる遺伝的原因である。認知症は、同じく神経変性疾患であるアルツハイマー病に共通した症状であり、これら2つの疾患は病態生理学的にも遺伝的にも関連している可能性があることが研究によって示唆されている。いずれの疾患でも、G2019S変異型LRRK2を保因するPD患者でも、βアミロイド［アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断によって産生されるタンパク質］の凝集がみられる。われわれは、患者由来細胞、脳組織、PDモデルマウスを用いて、LRRK2がAPPと相互作用し、APPの細胞内ドメイン（AICD）にあるThr⁶⁶⁸をリン酸化することを見出した。APPのThr⁶⁶⁸のリン酸化は、AICDの転写活性を促進し、核内のAICD存在量の増加、培養液内および脳組織内のドパミン作動性ニューロンマーカー存在量の減少と相関を示した。AICDは、細胞骨格の動態とアポトーシスに関与する遺伝子の転写を調節する。LRRK2^G2019Sを発現する高齢マウスでAICDを過剰発現させるとドパミン作動性ニューロンの消失が亢進されたが、リン酸化欠損変異体（AICD^T668A）を過剰発現させてもそのような亢進は認められなかった。さらに、LRRK2^G2019S患者由来の死後脳組織および（皮膚細胞の初期化によって生成された）ドパミン作動性ニューロンでは、健常者由来の場合と比べて、Thr⁶⁶⁸がリン酸化されたAPPの存在量が相当に多かった。患者由来のドパミン作動性ニューロンおよびLRRK2^G2019Sマウスの中脳では、LRRK2阻害物質によってAPPのThr⁶⁶⁸のリン酸化は減少した。このように、APPはLRRK2の基質であり、PDでは、APPのリン酸化によってAICD機能と神経毒性が亢進される。

Citation: Z.-C. Chen, W. Zhang, L.-L. Chua, C. Chai, R. Li, L. Lin, Z. Cao, D. C. Angeles, L. W. Stanton, J.-H. Peng, Z.-D. Zhou, K.-L. Lim, L. Zeng, E.-K. Tan, Phosphorylation of amyloid precursor protein by mutant LRRK2 promotes AICD activity and neurotoxicity in Parkinson's disease. Sci. Signal. 10, eaam6790 (2017).