高グルコース誘導性ROSはTRPM2を活性化しリソソーム膜の透過化およびZn²⁺媒介ミトコンドリア分裂を引き起こす

Sci. Signal. 01 Aug 2017:
Vol. 10, Issue 490, eaal4161
DOI: 10.1126/scisignal.aal4161

Nada Abuarab^1,2,3, Tim S. Munsey¹, Lin-Hua Jiang¹, Jing Li^2,4, and Asipu Sivaprasadarao^1,2,*

¹ School of Biomedical Sciences, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, LS2 9JT Leeds, UK.
² Multidisciplinary Cardiovascular Research Centre, Faculty of Medicine and Health, University of Leeds, LS2 9JT Leeds, UK.
³ College of Science and Health Professions, King Saud bin Abdulaziz University for Health Sciences, P.O. Box 9515, Jeddah 21423, Saudi Arabia.
⁴ School of Medicine, Faculty of Medicine and Health, University of Leeds, LS2 9JT Leeds, UK.

* Corresponding author. Email: a.sivaprasadarao@leeds.ac.uk

要約
糖尿病ストレスは、活性酸素種（ROS）の産生を増加させ、ミトコンドリアの断片化および機能不全をもたらす。われわれは、ROS感受性TRPM2チャネルが糖尿病ストレス誘発ミトコンドリア断片化を媒介すると仮定した。われわれは、TRPM2チャネルの化学阻害剤、RNAiサイレンシングおよび遺伝子ノックアウトが、糖尿病ストレスに対して特に脆弱な細胞型である内皮細胞において、高グルコースのミトコンドリア分裂誘導能を消失させることを見出した。高グルコースと同様に、内皮細胞でのH₂O₂適用によるROS増加は、ミトコンドリア分裂を誘導した。TRPM2を介して流入したCa²⁺はリソソーム膜の透過化を誘導し、リソソームZn²⁺の放出およびその後のミトコンドリアZn²⁺の増加をもたらした。Zn²⁺は分裂因子Drp-1のミトコンドリアへの動員を促進し、分裂を引き起こした。このシグナル伝達経路は、過度のミトコンドリア断片化が中心的な役割を果たす加齢関連疾患において作用しうる。

Citation: N. Abuarab, T. S. Munsey, L.-H. Jiang, J. Li, A. Sivaprasadarao, High glucose-induced ROS activates TRPM2 to trigger lysosomal membrane permeabilization and Zn²⁺-mediated mitochondrial fission. Sci. Signal. 10, eaal4161 (2017).