TRIF依存性のToll様受容体シグナル伝達は肝細胞におけるScd1転写を抑制し、食餌誘発性脂肪肝を予防する

Sci. Signal. 08 Aug 2017:
Vol. 10, Issue 491, eaal3336
DOI: 10.1126/scisignal.aal3336

Jing Chen^1,2,*, Jin Li^1,3,4,*, Jensen H. C. Yiu^1,2, Jenny K. W. Lam², Chi-Ming Wong^1,3, Bernhard Dorweiler⁵, Aimin Xu^1,2,3,†, and Connie W. Woo^1,2,†

¹ State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, University of Hong Kong, Hong Kong 999077, China.
² Department of Pharmacology and Pharmacy, University of Hong Kong, Hong Kong 999077, China.
³ Department of Medicine, Li Ka Shing Faculty of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong 999077, China.
⁴ Department of Endocrinology, Second Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China.
⁵ Division of Vascular Surgery, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University Medical Center Mainz, Mainz 55131, Germany.

† Corresponding author. Email: cwhwoo@hku.hk (C.W.W.); amxu@hku.hk (A.X.)

* These authors contributed equally to this work.

要約
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）には、脂肪肝から脂肪性肝炎までの、重症度がさまざまな一連の疾患が含まれ、脂肪性肝炎は肝硬変およびがんの主要な素因である。自然免疫に不可欠なToll様受容体（TLR）シグナル伝達は、炎症を誘発することによって、疾患進行を悪化させると一般には考えられている。予想外なことに、われわれは、一部のTLRシグナルを伝達する細胞質アダプタータンパク質であるTIRドメイン含有アダプター誘導性インターフェロン-β（TRIF）の欠損により、高脂肪餌（HFD）誘発性の脂肪肝が悪化し、そのような悪化は骨髄細胞とは無関係であることを見出した。Trif^−/−マウスにおける脂肪肝の悪化は、肝細胞において、脂肪合成の律速酵素であるステアロイル補酵素A（CoA）不飽和酵素1（SCD1）をコードする遺伝子の転写が増加することに起因した。ポリイノシン・ポリシチジン酸［ポリ（I：C）］によりTRIF経路を活性化すると、パルミチン酸またはHFD誘発性のSCD1存在量増加が抑制され、その後の肝細胞における脂肪蓄積が抑止された。TRIFの下流の転写調節因子であるインターフェロン調節因子3（IRF3）は、Scd1プロモーターに直接結合することにより、転写抑制因子として作用した。これらの結果から、TLR/TRIFシグナル伝達の従来と異なる代謝機能が示唆されており、この経路を薬理学的に阻害しようとする際には、その代謝機能を考慮に入れる必要がある。

Citation: J. Chen, J. Li, J. H. C. Yiu, J. K. W. Lam, C.-M. Wong, B. Dorweiler, A. Xu, C. W. Woo, TRIF-dependent Toll-like receptor signaling suppresses Scd1 transcription in hepatocytes and prevents diet-induced hepatic steatosis. Sci. Signal. 10, eaal3336 (2017).