痛みと痒みを媒介し得るリノレン酸誘導体発見のためのシステムズ・アプローチ

Sci. Signal. 22 Aug 2017:
Vol. 10, Issue 493, eaal5241
DOI: 10.1126/scisignal.aal5241

Christopher E. Ramsden^1,2,3,*, Anthony F. Domenichiello^1,4, Zhi-Xin Yuan¹, Matthew R. Sapio⁵, Gregory S. Keyes¹, Santosh K. Mishra⁶, Jacklyn R. Gross⁵, Sharon Majchrzak-Hong², Daisy Zamora^1,7, Mark S. Horowitz¹, John M. Davis^1,8, Alexander V. Sorokin⁹, Amit Dey⁹, Danielle M. LaPaglia⁵, Joshua J. Wheeler⁶, Michael R. Vasko¹⁰, Nehal N. Mehta⁹, Andrew J. Mannes⁵, and Michael J. Iadarola⁵

¹ Lipid Mediators, Inflammation, and Pain Unit, Laboratory of Clinical Investigation, National Institute on Aging, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD 21224, USA.
² Intramural Program of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH, Bethesda, MD 20814, USA.
³ Department of Physical Medicine and Rehabilitation, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27516, USA.
⁴ Center for Neuroscience and Regenerative Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD 20814, USA.
⁵ Department of Perioperative Medicine, Clinical Center, NIH, Bethesda, MD 20814, USA.
⁶ Department of Molecular Biomedical Sciences, NC State College of Veterinary Medicine, North Carolina State University, Raleigh, NC 27606, USA.
⁷ Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27516, USA.
⁸ Department of Psychiatry, College of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL 60607, USA.
⁹ Section of Inflammation and Cardiometabolic Diseases, National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH, Bethesda, MD 20814, USA.
¹⁰ Department of Pharmacology and Toxicology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.

* Corresponding author. Email: chris.ramsden@nih.gov

要約
慢性的な痛みと痒みは、内因性メディエーターの影響を受けている一般的な過敏症症候群である。われわれは、食事と炎症によって制御される痛みと痒みのメディエーターを予測、発見および特性解析するために、システムに基づくトランスレーショナルなアプローチを応用した。組織特異的な前駆物質の存在量および生合成遺伝子発現のプロファイリングにより、炎症した皮膚には、未知の11-ヒドロキシ-エポキシ-または11-ケト-エポキシ-オクタデセン酸のリノレン酸誘導体4種類と、以前に同定されていた9-または13-ヒドロキシ-エポキシ-あるいは9-または13-ケト-エポキシ-オクタデセン酸のリノレン酸誘導体4種類が豊富に含まれるだろうことが予測された。質量分析から、これらのメディエーターはすべてラットおよびヒトの皮膚中に豊富に含まれることが確認された。しかし、ラット後根神経節ニューロンの感受性を高めて、低pH（炎症状態を模倣）またはカプサイシン（痛覚に関与するイオンチャネルを活性化する）に応答して、疼痛伝達に関与するカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）をより多く放出させたものは、11-ヒドロキシ-エポキシ-オクタデセン酸の2種類のみであった。この2種類の11-ヒドロキシ-エポキシ-オクタデセン酸は3-ヒドロキシ-Z-ペンテニル-E-エポキシド構造を共有しており、この部分構造が侵害受容器の感作を媒介する可能性があることを示唆していた。ラット後足への11-ヒドロキシ-12,13-トランス-エポキシ-(9Z)-オクタデセン酸の皮内注射は、C線維を介した熱痛覚への感受性を刺激した。難治性慢性頭痛管理のための補助的方法を検討する無作為化試験において、食事によるリノレン酸の低摂取は血漿中の11-ヒドロキシ-12,13-トランス-エポキシ-(9Z)-オクタデセン酸を減少させ、これは臨床的な疼痛緩和と関連していた。ヒトの乾癬皮膚では対照皮膚に比べ9-ケト-12,13-トランス-エポキシ-(10E)-オクタデセン酸が30倍多く含まれ、マウスにおける本化合物の皮内注射は痒みに関連したひっかき行動を誘導した。まとめるとこれらの所見から、痛みと痒みに働く可能性がある内因性メディエーターのファミリーが明らかになった。

Citation: C. E. Ramsden, A. F. Domenichiello, Z.-X. Yuan, M. R. Sapio, G. S. Keyes, S. K. Mishra, J. R. Gross, S. Majchrzak-Hong, D. Zamora, M. S. Horowitz, J. M. Davis, A. V. Sorokin, A. Dey, D. M. LaPaglia, J. J. Wheeler, M. R. Vasko, N. N. Mehta, A. J. Mannes, M. J. Iadarola, A systems approach for discovering linoleic acid derivatives that potentially mediate pain and itch. Sci. Signal. 10, eaal5241 (2017).