MARK3によるARHGEF2のリン酸化は微小管をアクチン細胞骨格に結合させ細胞極性を確立する

Sci. Signal. 31 Oct 2017:
Vol. 10, Issue 503, eaan3286
DOI: 10.1126/scisignal.aan3286

María-José Sandí¹, Christopher B. Marshall^1,*, Marc Balan^1,2,*, Étienne Coyaud¹, Ming Zhou³, Daniel M. Monson³, Noboru Ishiyama¹, Arun A. Chandrakumar^1,2, José La Rose¹, Amber L. Couzens⁴, Anne-Claude Gingras^4,5, Brian Raught^1,2, Wei Xu^6,7, Mitsuhiko Ikura^1,2, Deborah K. Morrison³, and Robert Rottapel^{1,2,8,9,10,†}

¹ Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, 101 College Street, Princess Margaret Cancer Research Tower, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.
² Department of Medical Biophysics, University of Toronto, 1 King's College Circle, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
³ Center for Cancer Research, National Cancer Institute at Frederick, P.O. Box B, Frederick, MD 21702, USA.
⁴ Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, 600 University Avenue, Toronto, Ontario M5G 1X5, Canada.
⁵ Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
⁶ Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
⁷ Department of Biostatistics, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada.
⁸ Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
⁹ Department of Immunology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
¹⁰ Division of Rheumatology, St. Michael's Hospital, 30 Bond Street, Toronto, Ontario M5B 1W8, Canada.

† Corresponding author. Email: rottapel@uhnresearch.ca

* These authors contributed equally to this work.

要約
PAR-1-MARK経路は、微小管結合タンパク質のリン酸化を介して細胞極性を制御する。RasホモログファミリーメンバーA（RHOA）を活性化するRho-Racグアニンヌクレオチド交換因子2（ARHGEF2）は、微小管ネットワークに固定され、ダイニン軽鎖Tctex-1タイプ1（DYNLT1）への結合を介して阻害状態で隔離される。われわれは、哺乳類細胞で、肝臓キナーゼB1（LKB1）が、微小管親和性調節キナーゼ3（MARK3）を活性化し、それが、ARHGEF2をSer¹⁵¹でリン酸化することを示した。この修飾は、ARHGEF2に14-3-3結合部位を生じることによりARHGEF2とDYNLT1との間の相互作用を遮断し、ARHGEF2を微小管から解離させた。MARK3によるARHGEF2のリン酸化は、RHOA活性化とストレスファイバーおよび接着斑の形成を刺激し、三次元培養における組織化された細胞構造に必要とされた。プロテインホスファターゼ2A（PP2A）は、ARHGEF2のSer¹⁵¹を脱リン酸化して阻害状態を回復させた。このように、われわれは、ARHGEF2を介して微小管をアクチン細胞骨格に結合させ上皮細胞極性を確立するMARK3により制御される調節スイッチを同定した。

Citation: M.-J. Sandí, C. B. Marshall, M. Balan, É. Coyaud, M. Zhou, D. M. Monson, N. Ishiyama, A. A. Chandrakumar, J. La Rose, A. L. Couzens, A.-C. Gingras, B. Raught, W. Xu, M. Ikura, D. K. Morrison, R. Rottapel, MARK3-mediated phosphorylation of ARHGEF2 couples microtubules to the actin cytoskeleton to establish cell polarity. Sci. Signal. 10, eaan3286 (2017).