核内ヒアルロニダーゼ2はCD44 pre-mRNAの選択的スプライシングにより、線維化促進性もしくは線維化抑制性の細胞表現型を決定する

Sci. Signal. 21 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 506, eaao1822
DOI: 10.1126/scisignal.aao1822

Adam C. Midgley¹, Sebastian Oltean², Vincent Hascall³, Emma L. Woods¹, Robert Steadman¹, Aled O. Phillips¹, and Soma Meran^1,*

¹ Wales Kidney Research Unit, Systems Immunity University Research Institute, Division of Infection and Immunity, College of Biomedical and Life Sciences, Cardiff University, Heath Park, Cardiff CF14 4XN, UK.
² Institute of Biomedical and Clinical Sciences, University of Exeter Medical School,Exeter EX1 2LU, UK.
³ Department of Biomedical Engineering, Cleveland Clinic Lerner Research Institute, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, USA.

* Corresponding author. Email: merans@cf.ac.uk

要約
細胞表面タンパク質CD44はさまざまな生理学的プロセスに関与しており、その異常機能はがん、免疫調節異常、線維症など各種病態と関係がある。CD44の生物学的活性の多様性は、選択的スプライシングによる異なるCD44アイソフォームの生成にも起因する。われわれは、CD44スプライシングの調節因子というヒアルロン酸分解酵素ヒアルロニダーゼ2（HYAL2）の予想外の機能を発見した。標準的なCD44は線維性疾患と関連があり、その産生はセリン・アルギニン・リッチ（SR）タンパク質を介したエクソン排除によって促進される。HYAL2の核移行は筋線維芽細胞表現型を阻害する骨形成タンパク質7によって刺激された。核内HYAL2はスプライセオームからSRタンパク質を移動させることにより、HYAL2、スプライセオーム構成成分（U1およびU2核内低分子リボヌクレオタンパク質）およびCD44 pre-mRNAの複合体形成を可能にした。これにより、二重エクソンスプライシングが阻害され、CD44エクソン11および12の包含が容易になり、細胞表面での抗線維化CD44アイソフォームCD44v7/8の蓄積が促進された。これらのデータから、これまで解明されていなかった進行性線維症における細胞表現型の調節に関わるCD44選択的スプライシングイベント調節のメカニズムが明らかになった。

Citation: A. C. Midgley, S. Oltean, V. Hascall, E. L. Woods, R. Steadman, A. O. Phillips, S. Meran, Nuclear hyaluronidase 2 drives alternative splicing of CD44 pre-mRNA to determine profibrotic or antifibrotic cell phenotype. Sci. Signal. 10, eaao1822 (2017).