ヒト羊膜線維芽細胞におけるAKAP95を介したPKAのアンカリングが、コルチゾール誘導性のPTGS2発現を媒介する

Sci. Signal. 21 Nov 2017:
Vol. 10, Issue 506, eaac6160
DOI: 10.1126/scisignal.aac6160

Jiangwen Lu^1,2, Wangsheng Wang^1,2, Yabing Mi^1,2, Chuyue Zhang^1,2, Hao Ying³, Luyao Wang³, Yawei Wang³, Leslie Myatt⁴, and Kang Sun^1,2,*

¹ Center for Reproductive Medicine, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200135, P. R. China.
² Shanghai Key Laboratory for Assisted Reproduction and Reproductive Genetics, Shanghai 200135, P. R. China.
³ Shanghai First Maternity and Infant Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 201204, P. R. China.
⁴ Department of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health and Science University, Portland, OR 97239, USA.

* Corresponding author. Email: sungangrenji@hotmail.com

要約
ヒト羊膜線維芽細胞における、転写因子である環状アデノシン一リン酸-結合タンパク質（CREB）およびシグナル伝達性転写因子3（STAT3）のプロテインキナーゼA（PKA）によるリン酸化は、ヒトの分娩（経膣分娩）に重要な役割を果たしているコルチゾール誘導性のシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）およびプロスタグランジンE₂ （PGE₂）の産生に必要である。われわれは、羊膜線維芽細胞において、A-キナーゼアンカータンパク質95（AKAP95）によってPKAが核に限局していること、さらにこのような局在化が、COX-2をコードする遺伝子であるPTGS2のコルチゾール誘導性の発現に重要であることを見出した。コルチゾールは、AKAP95をコードする遺伝子の発現を亢進させることで、核内PKAの存在量を増加させた。コルチゾールで処理したヒト羊膜線維芽細胞において、AKAP95のノックダウンは核内PKAおよびリン酸化型CREBの量を減少させるのみならず、PTGS2発現の誘導を減弱させた。一方でコルチゾールに応答したSTAT3のリン酸化は影響されなかった。AKAP95、リン酸化型CREBおよびCOX-2の存在量は、陣痛を伴わない帝王切開した場合の羊膜組織に比べ、経膣分娩したヒト羊膜組織において顕著に多かった。これらの結果は、AKAP95により核内にアンカリングされるPKAが、CREBのリン酸化に必須の役割を果たし、さらにヒトの分娩に重要と考えられる、その後の羊膜線維芽細胞におけるコルチゾールによるCOX-2発現誘導にも必須の役割を果たすことを明らかにしている。

Citation: J. Lu, W. Wang, Y. Mi, C. Zhang, H. Ying, L. Wang, Y. Wang, L. Myatt, K. Sun, AKAP95- mediated nuclear anchoring of PKA mediates cortisol-induced PTGS2 expression in human amnion fibroblasts. Sci. Signal. 10, eaac6160 (2017).