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CCR4-NOT脱アデニル化酵素複合体はAtg7依存性細胞死と心機能を制御する

The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function

Research Article

Sci. Signal. 06 Feb 2018:
Vol. 11, Issue 516, eaan3638
DOI: 10.1126/scisignal.aan3638

Tomokazu Yamaguchi1,*, Takashi Suzuki1,*, Teruki Sato2, Akinori Takahashi3, Hiroyuki Watanabe2, Ayumi Kadowaki1, Miyuki Natsui1, Hideaki Inagaki4, Satoko Arakawa5, Shinji Nakaoka6,7, Yukio Koizumi1, Shinsuke Seki4, Shungo Adachi8, Akira Fukao9, Toshinobu Fujiwara9, Tohru Natsume8, Akinori Kimura10, Masaaki Komatsu11, Shigeomi Shimizu5, Hiroshi Ito2, Yutaka Suzuki12, Josef M. Penninger13, Tadashi Yamamoto3, Yumiko Imai7, and Keiji Kuba1,14,†

1 Department of Biochemistry and Metabolic Science, Akita University Graduate School of Medicine, 1-1-1 Hondo, Akita 010-8543, Japan.
2 Department of Cardiovascular and Respiratory Medicine, Akita University Graduate School of Medicine, Akita 010-8543, Japan.
3 Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University, Okinawa 904-0495, Japan.
4 Bioscience Education and Research Support Center, Akita University, Akita 010-8543, Japan.
5 Department of Pathological Cell Biology, Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo 113-8510, Japan.
6 Institute of Industrial Science, The University of Tokyo, Tokyo 153-8505, Japan.
7 Laboratory for Regulation of Intractable Infectious Diseases, National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition, Ibaraki, Osaka 567-0085, Japan.
8 Molecular Profiling Research Center for Drug Discovery, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Tokyo 135-0064, Japan.
9 Molecular Laboratory of Biochemistry, Department of Pharmacy, Kindai University, Higashi-Osaka 577-8502, Japan.
10 Department of Molecular Pathogenesis, Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo 113-8510, Japan.
11 Department of Biochemistry, School of Medicine, Niigata University, Niigata 951-8510, Japan.
12 Department of Medical Genome Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo, Chiba 277-8562, Japan.
13 Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences, Campus Vienna BioCenter, Vienna 1030, Austria.
14 Precursory Research for Embryonic Science and Technology (PRESTO), Japan Science and Technology Agency, Tokyo 102-0076, Japan.

† Corresponding author. Email: kuba@med.akita-u.ac.jp

* These authors contributed equally to this work.

要約

脱アデニル化と呼ばれる過程である、mRNAのポリアデニル化[ポリ(A)]尾部の短縮および除去は、CCR4-NOT(carbon catabolite repression 4-negative on TATA-less)複合体によって仲介される、mRNA分解の重要な一段階である。われわれは、心臓におけるmRNA脱アデニル化の調節を検討し、この複合体が細胞死を防止するために必要であることを見出した。CCR4-NOT複合体の構成成分であるCnot1またはCnot3の条件的欠失により、オートファジー空胞の形成と心筋細胞死が引き起こされ、QT延長を伴う致死的心不全が生じた。Cnot3は、オートファジーの主要調節因子であるAtg7をコードするmRNAのポリ(A)尾部に結合し、短縮させた。 Cnot3が欠乏した心臓においては、 Atg7 発現が転写後に増加した。 Atg7の遺伝子破壊により、 Cnot1またはCnot3 ノックアウトマウスの生存率が上昇し、心機能が部分的に回復したが、Atg5の遺伝子破壊ではそのような改善は認められなかった。さらに、Cnot3が欠損した心臓では、Atg7がp53と相互作用し、p53の活性を調節して、心筋細胞の細胞死促進因子をコードする遺伝子の発現を誘導することが示され、心臓における脱アデニル化の欠損によって、Atg7とp53が異常に活性化され、細胞死が促進されることが示唆された。したがって、CCR4-NOT複合体を介するmRNA脱アデニル化は、Atg7誘導性細胞死と心不全の防止に極めて重要であり、オートファジー遺伝子を標的化して正常な心臓恒常性を維持する上での、mRNA脱アデニル化が果たす役割が示唆される。

Citation: T. Yamaguchi, T. Suzuki, T. Sato, A. Takahashi, H. Watanabe, A. Kadowaki, M. Natsui, H. Inagaki, S. Arakawa, S. Nakaoka, Y. Koizumi, S. Seki, S. Adachi, A. Fukao, T. Fujiwara, T. Natsume, A. Kimura, M. Komatsu, S. Shimizu, H. Ito, Y. Suzuki, J. M. Penninger, T. Yamamoto, Y. Imai, K. Kuba, The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function. Sci. Signal. 11, eaan3638 (2018).

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