Jak-TGFβのクロストークは一過性の脂肪組織炎症とベージュ脂肪細胞化を結びつける

Sci. Signal. 24 Apr 2018:
Vol. 11, Issue 527, eaai7838
DOI: 10.1126/scisignal.aai7838

Rohollah Babaei¹, Maximilian Schuster¹, Irina Meln¹, Sarah Lerch¹, Rayane A. Ghandour², Didier F. Pisani², Irem Bayindir-Buchhalter^1,*, Julia Marx¹, Shuang Wu^1,3, Gabriele Schoiswohl^4,†, Adrian T. Billeter⁵, Damir Krunic⁶, Jan Mauer^7,‡, Yun-Hee Lee⁸, James G. Granneman⁹, Lars Fischer⁵,§, Beat P. Müller-Stich⁵, Ez-Zoubir Amri², Erin E. Kershaw⁴, Mathias Heikenwälder¹⁰, Stephan Herzig^11,12,¶, and Alexandros Vegiopoulos^1,¶

¹ DKFZ Junior Group Metabolism and Stem Cell Plasticity (A171), German Cancer Research Center, Heidelberg 69120, Germany.
² Université Côte d'Azur, CNRS, Inserm, Institute of Biology Valrose, Nice 06100, France.
³ Department of Toxicology, School of Public Health, Peking University, Beijing 100191, China.
⁴ Division of Endocrinology, Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
⁵ Department of General, Visceral, and Transplantation Surgery, University of Heidelberg, Heidelberg 69120, Germany.
⁶ Light Microscopy Facility, German Cancer Research Center, Heidelberg 69120, Germany.
⁷ Max Planck Institute for Metabolism Research Cologne, Cologne 50931, Germany.
⁸ College of Pharmacy, Yonsei University, Incheon 406-840, South Korea.
⁹ Center for Integrative Metabolic and Endocrine Research, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.
¹⁰ Division of Chronic Inflammation and Cancer (F180), German Cancer Research Center, Heidelberg 69120, Germany.
¹¹ Helmholtz Center Munich, Institute for Diabetes and Cancer (IDC), Neuherberg 85764, Germany.
¹² Joint Heidelberg-Institute for Diabetes and Cancer Translational Diabetes Program, Heidelberg University Hospital, Heidelberg 69120, Germany.

¶ Corresponding author. Email: a.vegiopoulos@dkfz.de (A.V.); stephan.herzig@helmholtz-muenchen.de (S.H.)

* Present address: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 69469, Germany.

† Present address: Institute of Molecular Biosciences, University of Graz, 8010 Graz, Austria.

‡ Present address: BioMed X GmbH, Heidelberg 69120, Germany.

§ Present address: Klinikum Mittelbaden gGmbH, Baden-Baden 76532, Germany.

要約

炎症ネットワークの一過性の活性化は、アドレナリンβ3受容体の活性化などの刺激に応答した白色脂肪の「褐変」など、脂肪組織のリモデリングに必要である。この過程で、白色脂肪組織は、いわゆるベージュ脂肪細胞の動員によって熱発生特性を獲得する。われわれは、脂肪細胞前駆体に作用して脂肪細胞の新規形成を促進する下流シグナル伝達経路を調べた。そして、Jakファミリーのキナーゼが、Stat3を介して脂肪組織の微小環境におけるTGFβシグナル伝達を調節し、それによって、マウスおよびヒトのベージュ脂肪細胞前駆体の分化に必要な機能である脂肪細胞系譜への分化決定を調節することを示した。Jak/Stat3は、脂肪細胞分化のコア転写カスケードが活性化される前にTgfb3、Tgfb1の局所発現を抑制することによって、転写因子Srf、Smad3へのTGFβシグナル伝達を阻害した。この経路クロストークは、間質細胞において、アドレナリンβ3受容体の刺激に誘導された脂肪細胞のリモデリング時に、ATGL依存性の脂肪細胞脂肪分解とIL-6ファミリーのサイトカインの一過性の波によって引き起こされた。これらの結果は、脂肪細胞前駆体の活性化について洞察を与え、脂肪組織の炎症経路を標的とした治療に関連する。

Citation: I. Mohammad, I. Starskaia, T. Nagy, J. Guo, E. Yatkin, K. Väänänen, W. T. Watford, Z. Chen, contributes to T cell-mediated autoimmune inflammation by promotingαEstrogen receptor T cell activation and proliferation. Sci. Signal. 11, eaap9415 (2018).