MEG3-4は肺感染時にIL-1β存在量を調節して炎症を発生させた後に抑制し、敗血症を防止するmiRNAデコイである

Sci. Signal. 26 Jun 2018:
Vol. 11, Issue 536, eaao2387
DOI: 10.1126/scisignal.aao2387

Rongpeng Li^1,2, Lizhu Fang², Qinqin Pu^2,3, Huimin Bu¹, Pengcheng Zhu¹, Zihan Chen¹, Min Yu², Xuefeng Li², Timothy Weiland⁴, Arvind Bansal⁴, Shui Qing Ye⁵, Yuquan Wei³, Jianxin Jiang^6,*, and Min Wu^2,3,*

¹ Key Laboratory of Biotechnology for Medicinal Plants of Jiangsu Province and School of Life Sciences, Jiangsu Normal University, Xuzhou, Jiangsu 221116, P. R. China.
² Department of Biomedical Sciences, University of North Dakota, Grand Forks, ND 58203-9037, USA.
³ State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center, West China Hospital, Sichuan University, and Collaborative Innovation Center for Biotherapy, Chengdu, Sichuan 610041, P. R. China.
⁴ Altru Hospital, Grand Forks, ND 58203, USA.
⁵ Department of Pediatrics and Department of Biomedical and Health Informatics, Children's Mercy Hospital, University of Missouri-Kansas City School of Medicine, Kansas City, MO 64108, USA.
⁶ State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, Sichuan 400042, P. R. China.

* Corresponding author. Email: min.wu@med.und.edu (M.W.); hellojjx@126.com (J.J.)

要約

長鎖非コードRNA（lncRNA）は遺伝子発現を調節する。われわれは、肺の細菌感染に対する炎症反応におけるlncRNAの役割を検討した。lncRNAのMEG3が、細菌感染における炎症反応の組織特異的な調節因子として同定された。MEG3の転写物アイソフォーム10種類のうち、転写物4（MEG3-4と呼ばれる）は、マウス肺における存在量がもっとも少ないアイソフォームをコードする。しかし、MEG3-4は、培養およびマウス肺組織の肺胞マクロファージと肺上皮細胞において、炎症性サイトカインインターロイキン-1β（IL-1β）をコードするmRNAと競合する形で、マイクロRNAのmiR-138に結合することにより、IL-1β存在量を増加させ、細菌感染に対する炎症反応を増強することが見出された。細胞質におけるMEG3-4を介するmiR-138吸収によって、IL-1βのオートクリン活性が上昇し、続いて核内因子κBを介する負のフィードバック機構が誘導され、MEG3-4存在量と炎症性サイトカイン産生が低下した。このような適時のMEG3-4存在量低下により、肺細菌感染を起こしたマウスにおいて炎症促進反応が調節され、敗血症への進行が防止された。これらの結果を総合すると、MEG3-4は、免疫応答遺伝子の転写調節を介して肺の炎症反応を動的に調節し、lncRNAに関連するデコイおよびスポンジ機構を抗菌免疫に拡大して、反応と疾患の進行の両方に影響を及ぼすことがわかる。

Citation: R. Li, L. Fang, Q. Pu, H. Bu, P. Zhu, Z. Chen, M. Yu, X. Li, T. Weiland, A. Bansal, S. Q. Ye, Y. Wei, J. Jiang, M. Wu, MEG3-4 is a miRNA decoy that regulates IL-1β abundance to initiate and then limit inflammation to prevent sepsis during lung infection. Sci. Signal. 11, eaao2387 (2018).