甲状腺ホルモン受容体とERRαはミトコンドリアの分裂、分解、新生、機能を協調的に調節する

Sci. Signal. 26 Jun 2018:
Vol. 11, Issue 536, eaam5855
DOI: 10.1126/scisignal.aam5855

Brijesh K. Singh^1,*, Rohit A. Sinha^1,2, Madhulika Tripathi¹, Arturo Mendoza³, Kenji Ohba^1,4, Jann A. C. Sy¹, Sherwin Y. Xie¹, Jin Zhou¹, Jia Pei Ho¹, Ching-yi Chang⁵, Yajun Wu⁶, Vincent Giguére⁷, Boon-Huat Bay⁶, Jean-Marc Vanacker⁸, Sujoy Ghosh¹, Karine Gauthier⁸, Anthony N. Hollenberg³, Donald P. McDonnell⁴, and Paul M. Yen^1,*

¹ Laboratory of Hormonal Regulation, Cardiovascular and Metabolic Disorders Program, Duke-National University of Singapore (NUS) Medical School, Singapore 169857, Singapore.
² Department of Endocrinology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Raebareli Road, Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India.
³ Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Center for Life Sciences, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA.
⁴ Department of Internal Medicine, Enshu Hospital, Hamamatsu, Shizuoka 430-0929, Japan.
⁵ Department of Pharmacology and Cancer Biology, Duke University School of Medicine, C238A Levine Science Research Center, Durham, NC 27710, USA.
⁶ Department of Anatomy, Yong Loo Lin School of Medicine, NUS, Singapore.
⁷ Goodman Cancer Research Centre, McGill University, 1160 Pine Avenue West, Montreal, Québec H3A 1A3, Canada.
⁸ Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon, Université de Lyon, Université Lyon 1, CNRS, Ecole Normale Supérieure de Lyon, 46 Allée d'Italie, 69364 Lyon Cedex 07, France.

* Corresponding author. Email: paul.yen@duke-nus.edu.sg (P.M.Y.); singhbrijeshk@duke-nus.edu.sg (B.K.S.)

要約

甲状腺ホルモン受容体β1（THRB1）とエストロゲン関連受容体α（ESRRA、またはERRαとも表記される）はいずれもミトコンドリアの活性において重要な役割を果たす。この両者の間に存在しうる相互作用について理解するために、われわれは、トランスクリプトーム解析とクロマチン免疫沈降シーケンシング（ChIP-seq）解析を行い、THRB1とESRRAの両方に共制御される多くの遺伝子が、酸化的リン酸化（OXPHOS）、トリカルボン酸（TCA）回路、脂肪酸のβ酸化など、ミトコンドリアの代謝経路に関与することを見出した。甲状腺ホルモン（TH）は、THRB1に依存する形で、転写共役因子PPARGC1A（PGC1αとも知られる）の誘導を介して、ESRRAの発現を亢進し、活性を高めた。そのうえで、ESRRAに依存する形で、ミトコンドリアのバイオジェネシス（新生）、分裂、マイトファジー（分解）を誘導した。またTHは、ESRRAを介して、オートファジーを調節するキナーゼULK1の発現も誘導し、それによってDRP1に媒介されるミトコンドリア分裂を促進した。さらに、ULK1は、ドッキング受容体タンパク質FUNDC1を活性化し、FUNDC1とオートファゴソームタンパク質MAP1LC3B-IIとの相互作用を亢進して、マイトファジーを誘導した。siRNAでESRRA、ULK1、DRP1、またはFUNDC1をノックダウンさせると、THに誘導されるマイトファジーを介したオートファジーによるミトコンドリアのクリアランスは阻害され、OXPHOSは減少した。これらの知見は、THによって誘導されるミトコンドリアの活性の多くがESRRAの発現および活性の促進を介して調節されること、PPARGC1A-ESRRA-ULK1経路を介したミトコンドリアのターンオーバー（代謝回転）の共調節がミトコンドリアの分裂と分解の調節を介していることを示している。ESRRAの発現または活性を、ホルモンによって、または薬理学的に誘導できれば、代謝疾患におけるミトコンドリアの質の改善につながる可能性がある。

Citation: B. K. Singh, R. A. Sinha, M. Tripathi, A. Mendoza, K. Ohba, J. A. C. Sy, S. Y. Xie, J. Zhou, J. P. Ho, C.-y. Chang, Y. Wu, V. Giguére, B.-H. Bay, J.-M. Vanacker, S. Ghosh, K. Gauthier, A. N. Hollenberg, D. P. McDonnell, P. M. Yen, Thyroid hormone receptor and ERRα coordinately regulate mitochondrial fission, mitophagy, biogenesis, and function. Sci. Signal. 11, eaam5855 (2018).