igfbp5a欠損ゼブラフィッシュのCa²⁺濃度依存性の早死から、適応性上皮増殖におけるIGFシグナル伝達の重要な役割が明らかに

Sci. Signal. 18 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 548, eaat2231
DOI: 10.1126/scisignal.aat2231

Chengdong Liu^1,2,*, Yi Xin^1,*, Yan Bai¹, Grant Lewin¹, Gen He^2,3, Kangsen Mai^2,3, and Cunming Duan^1,†

¹ Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
² The Key Laboratory of Mariculture, Education Ministry of China and College of Fisheries, Ocean University of China, Qingdao 266003, China.
³ Pilot National Laboratory for Marine Science and Technology (Qingdao), Qingdao 266237, China.

† Corresponding author. Email: cduan@umich.edu

* These authors contributed equally to this work

要約

表現型のギャップは、インスリン様増殖因子結合タンパク質（IGFBP）ファミリーにおける6つのアイソフォームなど、冗長な内分泌シグナル伝達経路の遺伝学的な分析の1つの課題である。過剰発現されたIGFBPはIGFの作用を阻害あるいは増強するか、またはIGF非依存性の作用をもつ可能性があるが、IGFBPをコードする遺伝子を欠損する変異マウスは主要な表現型を示さない。我々は igfbp5aを欠損したゼブラフィッシュは、Ca²⁺リッチな溶液中で飼育されたとき明確な表現型を示さないが、低Ca²⁺条件では早期に死亡することを見出した。igfbp5aを発現している一群の上皮細胞は、IGFシグナル伝達の活性化によって低Ca²⁺条件下でCa²⁺ を取り込み、増殖する。igfbp5aの欠失は低Ca²⁺ストレス誘導性のIGFシグナル伝達を鈍化させ、適応性増殖を障害した。ゼブラフィッシュにIgfbp5aを再導入すると適応性増殖が回復したが、そのリガンド結合を欠損した変異体では回復しなかった。同様に、igfbp5a欠損ゼブラフィッシュにおいて、ヒトIGFBP5の発現によって適応性増殖が回復したが、2つのがん関連IGFBP5変異体では回復しなかった。ヒト結腸がん細胞におけるIGFBP5のノックダウンにより、IGFにより刺激される細胞増殖が低下した。これらの結果は、局所的に発現したIgfbpが、上皮細胞におけるIGFシグナル伝達を活性化することで生物のCa²⁺ホメオスタシスおよび生存を制御し、Ca²⁺欠乏状態においてその増殖を促進するという、保存された機構を示している。これらの所見は、内分泌因子の機能喪失表現型を解析する際の、生理的背景の重要性を明らかにしている。

Citation: C. Liu, Y. Xin, Y. Bai, G. Lewin, G. He, K. Mai, C. Duan, Ca²⁺ concentration-dependent premature death of igfbp5a^−/− fish reveals a critical role of IGF signaling in adaptive epithelial growth. Sci. Signal. 11, eaat2231 (2018).