イノシトールホスファターゼSHIP2はSrcキナーゼを動員することによりFGF受容体の下流で持続的なERK活性化を可能にする

Sci. Signal. 18 Sep 2018:
Vol. 11, Issue 548, eaap8608
DOI: 10.1126/scisignal.aap8608

Bohumil Fafilek^1,2,*, Lukas Balek^1,*, Michaela Kunova Bosakova^1,2, Miroslav Varecha^1,2, Alexandru Nita¹, Tomas Gregor³, Iva Gudernova¹, Jitka Krenova¹, Somadri Ghosh⁴, Martin Piskacek⁵, Lucie Jonatova¹, Nicole H. Cernohorsky¹, Jennifer T. Zieba⁶, Michal Kostas^7,8, Ellen Margrethe Haugsten^7,8, Jørgen Wesche^7,8, Christophe Erneux⁴, Lukas Trantirek³, Deborah Krakow^6,9,10, and Pavel Krejci^1,2,11,†

¹ Department of Biology, Masaryk University, 62500 Brno, Czech Republic.
² International Clinical Research Center, St. Anne's University Hospital, 65691 Brno, Czech Republic.
³ Central European Institute of Technology, Masaryk University, 62500 Brno, Czech Republic.
⁴ Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et moléculaire, Université Libre de Bruxelles, 1070 Bruxelles, Belgium.
⁵ Department of Pathological Physiology, Faculty of Medicine, Masaryk University, 62500 Brno, Czech Republic.
⁶ Department of Orthopedic Surgery, University of California Los Angeles, CA 90095, USA.
⁷ Department of Tumor Biology, Institute for Cancer Research, Norwegian Radium Hospital, 0379 Oslo, Norway.
⁸ Institute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, 0379 Oslo, Norway.
⁹ Department of Human Genetics, University of California Los Angeles, CA 90095, USA.
¹⁰ Department of Obstetrics and Gynecology, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, CA 90095, USA.
¹¹ Institute of Animal Physiology and Genetics of the Czech Academy of Sciences, 60200 Brno, Czech Republic.

† Corresponding author. Email: krejcip@med.muni.cz

* These authors contributed equally to this work.

要約

細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）の持続的活性化は、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の変異に起因する病状を引き起こす。われわれはこれまでに、FGFR相互作用タンパク質、また、FGFR1、FGFR3、およびFGFR4のチロシンキナーゼ活性標的として、イノシトールホスファターゼSHIP2（INPPL1としても知られる）を同定した。われわれは、SHIP2の欠失が、FGFによる持続的ERK活性化を一過的シグナルに変換し、病理的FGFR-ERKシグナル伝達によって引き起こされる細胞表現型から掩護したことを報告する。ホスホイノシチドホスファターゼ活性を欠くSHIP2の変異型は依然としてFGFRと結合し、FGF誘導性の持続的ERK活性化を妨げず、SHIP2の触媒活性ではなくアダプターが必要であることを示した。SHIP2は、SrcファミリーキナーゼをFGFRに動員し、シグナルをERKに伝達するタンパク質複合体のFGFRによるリン酸化および集合を促進した。SHIP2はFGFRと相互作用し、活性化したFGFRによってリン酸化され、アダプターFRS2のリン酸化レベルおよびチロシンホスファターゼPTPN11の動員レベルでFGFR-ERKシグナル伝達を促進した。したがって、SHIP2は、標準的なFGF-FGFRシグナル伝達の必須構成要素であり、FGFR関連疾患の潜在的な治療標的である。

Citation: B. Fafilek, L. Balek, M. K. Bosakova, M. Varecha, A. Nita, T. Gregor, I. Gudernova, J. Krenova, S. Ghosh, M. Piskacek, L. Jonatova, N. H. Cernohorsky, J. T. Zieba, M. Kostas, E. M. Haugsten, J. Wesche, C. Erneux, L. Trantirek, D. Krakow, P. Krejci, The inositol phosphatase SHIP2 enables sustained ERK activation downstream of FGF receptors by recruiting Src kinases. Sci. Signal. 11, eaap8608 (2018).