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KRASG12C阻害はドライバーが制限された状態を作り出し、付帯的依存関係を明らかにする

KRASG12C inhibition produces a driver-limited state revealing collateral dependencies

Research Article

Sci. Signal. 28 May 2019:
Vol. 12, Issue 583, eaaw9450
DOI: 10.1126/scisignal.aaw9450

Kevin Lou1, Veronica Steri2,3, Alex Y. Ge2,4, Y. Christina Hwang2,5, Christopher H. Yogodzinski2,4, Arielle R. Shkedi6, Alex L. M. Choi2,5, Dominique C. Mitchell2,5, Danielle L. Swaney1,7, Byron Hann2,3, John D. Gordan2,5, Kevan M. Shokat1,8,*, and Luke A. Gilbert2,4,9,*

1 Department of Cellular and Molecular Pharmacology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
2 Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
3 Preclinical Therapeutics Core, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
4 Department of Urology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
5 Department of Medicine and Division of Hematology/Oncology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
6 Institute for Neurodegenerative Diseases and Department of Pharmaceutical Chemistry, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
7 Quantitative Biosciences Institute (QBI), University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
8 Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
9 Innovative Genomics Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.

* Corresponding author. Email: luke.gilbert@ucsf.edu (L.A.G.); kevan.shokat@ucsf.edu (K.M.S.)

要約

グアノシントリホスファターゼ(GTPase)KRASの変異型であるKRASG12Cを標的とする阻害剤は、変異タンパク質によって駆動される腫瘍の治療に有望な、新しい種類のがん遺伝子特異的治療である。これらの阻害剤は、不活性なグアノシン二リン酸(GDP)結合型のKRASG12Cのみに存在するスイッチIIポケット(S-IIP)と共有結合することによって、変異システイン残基と反応し、野生型タンパク質を温存する。われわれは、ゲノムスケールのCRISPR干渉(CRISPRi)機能ゲノミクスプラットフォームを用い、KRASG12C変異肺がんおよび膵がんの細胞モデルにおいて、遺伝子のKRASG12C阻害剤との相互作用を系統的に同定した。得られたデータから、この発がん性ドライバーが制限された細胞状態において選択的に必須である遺伝子、つまり、その欠損により直接KRASG12C阻害に対する細胞の感受性が増強する遺伝子が明らかになった。われわれはそのような遺伝子を「付帯的依存関係」(collateral dependencies:CD)と称し、これらのCDを標的とする2種類の併用療法が、細胞およびin vivoにおいて、KRASG12C標的結合を増強する、または残存する生存経路を遮断することを見出した。これらの結果からわれわれは、がん遺伝子阻害によって誘導される遺伝子依存関係を評価するための枠組みを提案する。

Citation: K. Lou, V. Steri, A. Y. Ge, Y. C. Hwang, C. H. Yogodzinski, A. R. Shkedi, A. L. M. Choi, D. C. Mitchell, D. L. Swaney, B. Hann, J. D. Gordan, K. M. Shokat, L. A. Gilbert, KRASG12C inhibition produces a driver-limited state revealing collateral dependencies. Sci. Signal. 12, eaaw9450 (2019).

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