L型アミノ酸トランスポーターLAT1は破骨細胞形成を阻害し、mTORC1経路を介して骨の恒常性を維持する

Sci. Signal. 09 Jul 2019:
Vol. 12, Issue 589, eaaw3921
DOI: 10.1126/scisignal.aaw3921

Kakeru Ozaki^1,*, Takanori Yamada^1,*, Tetsuhiro Horie^1,*, Atsushi Ishizaki², Manami Hiraiwa¹, Takashi Iezaki^1,3, Gyujin Park¹, Kazuya Fukasawa¹, Hikari Kamada¹, Kazuya Tokumura¹, Mei Motono¹, Katsuyuki Kaneda¹, Kazuma Ogawa^2,4, Hiroki Ochi⁵, Shingo Sato⁵, Yasuhiro Kobayashi⁶, Yun-Bo Shi⁷, Peter M. Taylor⁸, and Eiichi Hinoi^1,†

¹ Laboratory of Molecular Pharmacology, Division of Pharmaceutical Sciences, Kanazawa University Graduate School, Kanazawa, Ishikawa 920-1192, Japan.
² Laboratory of Clinical Analytical Sciences, Division of Pharmaceutical Sciences, Kanazawa University Graduate School, Kanazawa, Ishikawa 920-1192, Japan.
³ Venture Business Laboratory, Organization of Frontier Science and Innovation, Kanazawa University, Kanazawa, Ishikawa 920-1192, Japan.
⁴ Institute for Frontier Science Initiative, Kanazawa University, Kanazawa, Ishikawa 920-1192, Japan.
⁵ Department of Physiology and Cell Biology, Tokyo Medical and Dental University, Graduate School, Tokyo 113-8510, Japan.
⁶ Institute for Oral Science, Matsumoto Dental University, Shiojiri, Nagano 399-0781, Japan.
⁷ Section on Molecular Morphogenesis, Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, MD 20892, USA.
⁸ Division of Cell Signalling and Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, DD1 5EH, UK.

† Corresponding author. Email: hinoi@p.kanazawa-u.ac.jp

* These authors equally contributed to this work.

要約

溶質輸送体（SLC）トランスポーター遺伝子7a5（solute carrier transporter 7a5：Slc7a5）によってコードされるL型アミノ酸トランスポーター1（LAT1）は、特定の細胞種においてアミノ酸の感知とシグナル伝達に重要な役割を果たし、がんや神経疾患の病因に関与する。LAT1のアミノ酸基質は、骨の健康に直接的および間接的に有益な効果を及ぼすことから、LAT1が骨の恒常性に関与している可能性が示唆される。今回われわれは、破骨細胞のLAT1が骨の恒常性に重要であることを突き止めた。卵巣摘出による骨粗鬆症のマウスモデルでは、破骨細胞のSlc7a5 発現が大幅に低下した。マウスにおいてSlc7a5 を破骨細胞特異的に欠失させると、in vivoでは破骨細胞活性化と骨量減少が生じ、in vitroではSlc7a5欠損により破骨細胞形成が亢進した。Slc7a5の欠損により、破骨細胞における機構的ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）経路の活性化が障害された一方、Slc7a5欠損マウスにおいて、mTORC1を遺伝学的に活性化すると、破骨細胞形成亢進と骨量減少が是正された。最後に、Slc7a5欠損によって、破骨細胞機能のマスター制御因子である活性化T細胞核内因子細胞質サブユニット1（nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic 1：Nfatc1）の発現が増加し、NFATc1の核内蓄積が亢進したが、これらはそれぞれ、古典的核内因子κB経路とAkt-グリコーゲン合成酵素キナーゼ3βシグナル伝達系を介すると考えられた。以上の結果から、LAT1-mTORC1系は、破骨細胞のNFATc1を調節することによって骨吸収および骨恒常性に中心的役割を果たし、アミノ酸の摂取と骨格の完全性に分子的なつながりをもたらしていることが示唆される。

Citation: K. Ozaki, T. Yamada, T. Horie, A. Ishizaki, M. Hiraiwa, T. Iezaki, G. Park, K. Fukasawa, H. Kamada, K. Tokumura, M. Motono, K. Kaneda, K. Ogawa, H. Ochi, S. Sato, Y. Kobayashi, Y.-B. Shi, P. M. Taylor, E. Hinoi, The L-type amino acid transporter LAT1 inhibits osteoclastogenesis and maintains bone homeostasis through the mTORC1 pathway. Sci. Signal. 12, eaaw3921 (2019).