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MYC分解スクリーニングの応用によりKRAS変異型膵がんにおけるCDK9阻害薬に対する感度を見極める

Application of a MYC degradation screen identifies sensitivity to CDK9 inhibitors in KRAS-mutant pancreatic cancer

Research Article

Sci. Signal. 16 Jul 2019:
Vol. 12, Issue 590, eaav7259
DOI: 10.1126/scisignal.aav7259

Devon R. Blake1, Angelina V. Vaseva2, Richard G. Hodge2, McKenzie P. Kline3, Thomas S. K. Gilbert1,4, Vikas Tyagi5, Daowei Huang5, Gabrielle C. Whiten5, Jacob E. Larson5, Xiaodong Wang2,5, Kenneth H. Pearce5, Laura E. Herring1,4, Lee M. Graves1,2,4, Stephen V. Frye2,5, Michael J. Emanuele1,2, Adrienne D. Cox1,2,6, and Channing J. Der1,2,*

1 Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
2 Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
3 Department of Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
4 UNC Michael Hooker Proteomics Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
5 Center for Integrative Chemical Biology and Drug Discovery, Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
6 Department of Radiation Oncology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
* Corresponding author. Email: cjder@med.unc.edu

要約

KRASシグナル伝達によるMYC腫瘍性タンパク質の安定化は、膵管腺がん(PDAC)の成長を大きく促進する。そのためMYCタンパク質の安定化がどのように制御されているかを理解することが、有効な治療法につながる可能性がある。今回われわれは、以前に開発したフローサイトメトリーベースのアッセイ法を用い、800を超えるプロテインキナーゼ阻害薬のライブラリーをスクリーニングして、KRAS変異型PDAC細胞株においてMYCの安定化または分解のいずれかを促進する化合物を同定した。MYCを安定化または不安定化する化合物をバリデートし、その後、二次元(2D)および3Dの細胞培養の両方においてMYCタンパク質の著しい消失を誘導する、UNC10112785という1つの化合物に注目した。この化合物は、これまで特性が明らかにされていなかった骨格をもつ強力なCDK9阻害薬であり、転写と翻訳後の両方の機構を通してMYCの消失を引き起こしてPDAC足場依存性および足場非依存性増殖を抑制することを、われわれは明らかにした。さらにCDK9は、これまで未知であったMYCのSer62での直接リン酸化が関与するKRAS非依存性機構を通して、MYCタンパク質の安定性を増強することを発見した。このようにわれわれの研究は、KRAS変異型PDACを有する患者に対する治療標的候補を同定したのみならず、タンパク質の安定性の制御因子を同定するためにより幅広く適用できるスクリーニング戦略の応用法を示すものでもある。

Citation: D. R. Blake, A. V. Vaseva, R. G. Hodge, M. P. Kline, T. S. K. Gilbert, V. Tyagi, D. Huang, G. C. Whiten, J. E. Larson, X. Wang, K. H. Pearce, L. E. Herring, L. M. Graves, S. V. Frye, M. J. Emanuele, A. D. Cox, C. J. Der, Application of a MYC degradation screen identifies sensitivity to CDK9 inhibitors in KRAS-mutant pancreatic cancer. Sci. Signal. 12, eaav7259 (2019).

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