セマフォリン4Cによる逆シグナル伝達はがん細胞においてSMAD1/5-およびID1/3-依存的浸潤性再プログラミングを誘発する

Sci. Signal. 20 Aug 2019:
Vol. 12, Issue 595, eaav2041
DOI: 10.1126/scisignal.aav2041

Sreeharsha Gurrapu^1,*, Giulia Franzolin^1,2,†, Damon Fard^1,2,†, Massimo Accardo1, Enzo Medico^2,3, Ivana Sarotto⁴, Anna Sapino^4,5, Claudio Isella^2,3, and Luca Tamagnone^6,7,‡

¹ Cancer Cell Biology Laboratory, Candiolo Cancer Institute-FPO, IRCCS, Candiolo 10060, Italy.
² Department of Oncology, University of Torino Medical School, Turin 10124, Italy.
³ Oncogenomics Laboratory, Candiolo Cancer Institute-FPO, IRCCS, Candiolo 10060, Italy.
⁴ Unit of Pathology, Candiolo Cancer Institute-FPO, IRCCS, Candiolo 10060, Italy.
⁵ Department of Medical Sciences, University of Torino Medical School, Turin 10124, Italy.
⁶ Istituto di Istologia ed Embriologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome 00168, Italy.
⁷ Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli, IRCCS, Rome 00168, Italy.

‡ Corresponding author. Email: luca.tamagnone@unicatt.it

* Present address: Department of Cancer Biology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA.

† These authors contributed equally to this work.

要約

セマフォリンは、細胞移動を導く分子シグナルのファミリーであり、がん細胞の調節に関与する。特に、膜貫通セマフォリンは、リガンド（「順」モード）およびシグナル受容体（「逆」モード）の両方として機能すると仮定されている。しかしながら、がんにおける逆セマフォリンシグナル伝達は比較的理解されていない。ここで、われわれは、非従来型TGF-β/BMP受容体活性化と選択的SMAD1/5リン酸化を誘発する、逆モードで作用する膜貫通セマフォリン4C（Sema4C）のこれまで未知の機能を特定した。Sema4Cは、TGFBRIIおよびBMPR1と共免疫沈降し、この経路の修飾因子としての役割を支持した。Sema4C逆シグナル伝達は、ID1/3転写因子の存在量増加、遺伝子発現の広範な再プログラミングを導き、それにより、浸潤がん細胞の上皮間葉転換の典型的な特徴が抑制された。この表現型は、それにもかかわらず、in vivoでの急速な転移挙動と結びついており、Sema4C発現がヒト乳がんの転移進行と相関するという証拠と一致した。したがって、Sema4C逆シグナル伝達は、浸潤性がん細胞におけるSMAD1/5-およびID1/3-依存的遺伝子発現の再プログラミングと表現型可塑性を促進した。

Citation: S. Gurrapu, G. Franzolin, D. Fard, M. Accardo, E. Medico, I. Sarotto, A. Sapino, C. Isella, L. Tamagnone, Reverse signaling by semaphorin 4C elicits SMAD1/5- and ID1/3-dependent invasive reprogramming in cancer cells. Sci. Signal. 12, eaav2041 (2019).