Parkinがネクロトーシスを防ぐ

Sci. Signal. 20 Aug 2019:
Vol. 12, Issue 595, eaaz1464
DOI: 10.1126/scisignal.aaz1464

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

S. B. Lee, J. J. Kim, S.-A. Han, Y. Fan, L.-S. Guo, K. Aziz, S. Nowsheen, S. S. Kim, S.-Y. Park, Q. Luo, J. O. Chung,S. I. Choi, A. Aziz, P. Yin, S.-Y. Tong, F. C. Fiesel, W. Springer, J.-S. Zhang, Z. Lou, The AMPK-Parkin axis negatively regulates necroptosis and tumorigenesis by inhibiting the necrosome. Nat. Cell Biol. 21, 940-951(2019).
Google Scholar

K. Cao, S. W. G. Tait, Parkin inhibits necroptosis to prevent cancer. Nat. Cell Biol. 21, 915-916 (2019).
Google Scholar

AMPKに媒介されるリン酸化によってParkinが活性化されるとRIPK3が阻害されてネクロトーシスが妨げられる。

要約

ネクロトーシスは炎症やがんを引き起こす調節された細胞死である。キナーゼRIPK1とその関連キナーゼRIPK3を逐次活性化させると、偽キナーゼMLKLがRIPK3に媒介されてリン酸化され、多量体化して細胞膜を透過性にする。神経変性疾患およびがんのマウスモデルにおいてE3ユビキチンリガーゼParkinの欠損が炎症と腫瘍形成の増加に関連することから、Leeらはネクロトーシスの調節におけるParkinの役割を調べた。細胞内でParkinはRIPK3と相互作用し、RIPK3のポリユビキチン化を促進し、結果的にMLKLのリン酸化を減少させた。RIPK3のポリユビキチン化には、キナーゼAMPKがParkinのSer⁹をリン酸化してParkinのE3ユビキチンリガーゼ活性を活性化する必要があった。ParkinとRIPK3との相互作用を消失させる大腸がん関連変異、またはAMPKに媒介されるリン酸化を妨げる変異を伴うParkinを発現する細胞では、RIPK3のポリユビキチン化は減少した。Parkin欠損マウスでは、小腸において炎症の増加とRIPK3のリン酸化促進し，自然発生腸ポリープが対照マウスよりも高頻度で認められ、これらの作用はRIPK3阻害薬で処理すると抑制された。大腸炎関連がんモデルでは、AMPKを薬理学的に活性化させると、野生型マウスでは炎症、ポリープ形成、RIPK3リン酸化が抑制されたが、Parkin欠損マウスでは抑制されなかった。著者らは、ネクロトーシス細胞におけるAMPKの活性化は低ATP濃度によって引き起こされる可能性があると推測するが、関連コメンタリーでCaoとTaitが指摘するとおり、ネクロトーシスを阻害する経路がネクロトーシス経路自体と同時に活性化される理由については、まだ明らかにされていない。