適応的交差薬剤耐性において腫瘍表現型可塑性と代謝リモデリングを標的にする

Sci. Signal. 20 Aug 2019:
Vol. 12, Issue 595, eaas8779
DOI: 10.1126/scisignal.aas8779

Aaron Goldman^1,2,3,*, Sachin Khiste^1,2, Elizaveta Freinkman^4,†, Andrew Dhawan⁵, Biswanath Majumder^3,6, Jayanta Mondal^1,2, Anthony B. Pinkerton⁷, Elliot Eton², Ragini Medhi^2,‡, Vineethkrishna Chandrasekar², M. Mamunur Rahman⁸, Takaharu Ichimura², Kodaganur S. Gopinath⁹, Pradip Majumder³, Mohammad Kohandel¹⁰, and Shiladitya Sengupta^1,2,11,12,*

¹ Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
² Division of Engineering in Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
³ Mitra Biotech, Integrative Immuno-Oncology Center, Woburn, MA 01801, USA.
⁴ Whitehead Institute for Biomedical Research, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.
⁵ School of Medicine, Queen's University, Kingston, ON K7L 3N6, Canada.
⁶ Mitra Biotech, 7, Service Road, Pragathi Nagar, Electronic City, Bengaluru, Karnataka 560100, India.
⁷ Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
⁸ Medical and Biological Laboratories International, Woburn, MA 01801, USA.
⁹ Department of Surgical Oncology, HCG Bangalore Institute of Oncology Specialty Center, Bengaluru, Karnataka 560027, India.
¹⁰ Department of Applied Mathematics, University of Waterloo, Waterloo, ON N2L 3G1, Canada.
¹¹ Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
¹² Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.

* Corresponding author. Email: shiladit@mit.edu (S.S.); goldman1@mit.edu (A.G.).

† Present address: Metabolon Inc., P. O. Box 110407, Research Triangle Park, NC 27709, USA.

‡ Present address: Wellcome Trust Cancer Research UK Gurdon Institute and Department of Genetics, University of Cambridge, Cambridge CB2 3EH, UK.

要約

がん細胞における準安定表現型状態遷移は、化学療法に対する一過性の適応的抵抗性または耐性の発生につながる可能性がある。今回われわれは、日常的に使用される、タキサンなどの細胞傷害性薬剤に対する耐性応答として、乳がん細胞がCD44存在量の増加を特徴とする表現型（CD44^Hi）を獲得することによって、代謝スイッチが活性化され、アントラサイクリンなどの、無関係の標準治療化学療法薬に対する耐性が付与されたことを報告する。誘導されたCD44^Hi表現型を、解糖および酸化経路両方の活性上昇と、ペントースリン酸経路（PPP）を介するグルコースフラックスに結び付ける、一連の分子事象の特性を明らかにした。タキサン、アントラサイクリン、グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD；グルコース代謝に関与する酵素）阻害薬を特定の順序で併用投与すると、乳がんマウスモデルにおいて生存が改善した。同じ順序の3剤併用療法により、外植片系において患者乳腺腫瘍標本の生存率が低下した。われわれの結果からは、臨床的に用いられる薬剤併用に対してがん細胞の生存を有利にする、表現型と代謝の状態遷移の収束が強調される。この収束を薬理学的に標的にすることが、交差薬剤耐性の克服を可能にし、がん治療の新たなパラダイムになると考えられる。

Citation: A. Goldman, S. Khiste, E. Freinkman, A. Dhawan, B. Majumder, J. Mondal, A. B. Pinkerton, E. Eton, R. Medhi, V. Chandrasekar, M. M. Rahman, T. Ichimura, K. S. Gopinath, P. Majumder, M. Kohandel, S. Sengupta, Targeting tumor phenotypic plasticity and metabolic remodeling in adaptive cross-drug tolerance. Sci. Signal. 12, eaas8779 (2019).