アクチビンAの治療的阻害はNK細胞機能と抗腫瘍免疫を改善する

Sci. Signal. 27 Aug 2019:
Vol. 12, Issue 596, eaat7527
DOI: 10.1126/scisignal.aat7527

Jai Rautela^1,2,*, Laura F. Dagley^3,*, Carolina C. de Oliveira⁴, Iona S. Schuster^5,6,7, Soroor Hediyeh-Zadeh⁸, Rebecca B. Delconte¹, Joseph Cursons⁸, Robert Hennessy¹, Dana S. Hutchinson⁹, Craig Harrison¹⁰, Badia Kita¹¹, Eric Vivier¹², Andrew I. Webb³, Mariapia A. Degli-Esposti^5,6,7, Melissa J. Davis^8,13, Nicholas D. Huntington^1,2,*, and Fernando Souza-Fonseca-Guimaraes^1,14,*,†

¹ Division of Molecular Immunology, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research and Department of Medical Biology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3052, Australia.
² Department of Biochemistry and Molecular Biology, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, Victoria, Australia.
³ Systems Biology and Personalized Medicine Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research and Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3052, Australia.
⁴ Laboratório de Células Inflamatórias e Neoplásicas, Departamento de Biologia Celular, SCB, Centro Politecnico, Universidade Federal do Paraná, Curitiba, CEP 81531-980, PR, Brazil.
⁵ Immunology and Virology Program, Centre for Ophthalmology and Visual Science, University of Western Australia, Crawley, Western Australia, Australia.
⁶ Centre for Experimental Immunology, Lions Eye Institute, Nedlands, Western Australia, Australia.
⁷ Infection and Immunity Program and Department of Microbiology, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, Victoria, Australia.
⁸ Bioinformatics Division, The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research and Department of Medical Biology and Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3052, Australia.
⁹ Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, Monash University, Parkville, Victoria 3052, Australia.
¹⁰ Monash Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, Victoria 3800, Australia.
¹¹ Paranta Biosciences Limited, Melbourne, Victoria 3004, Australia.
¹² Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy, Aix Marseille Université, Inserm, CNRS, 13288 Marseille, France.
¹³ Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Melbourne, Victoria 3010, Australia.
¹⁴ University of Queensland Diamantina Institute, University of Queensland, Translational Research Institute, Brisbane, Queensland, Australia.

† Corresponding author. Email: f.guimaraes@uq.edu.au

* These authors contributed equally to this work.

要約

ナチュラルキラー（NK）細胞は、腫瘍の発生と転移の拡散に対する免疫監視において重要な役割を果たす自然免疫性リンパ球である。腫瘍微小環境におけるNK細胞の適応と機能を制御しているシグナルとチェックポイントは、十分には明確になっていない。トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）は、インターロイキン-15（IL-15）依存性シグナル伝達のイベントを阻害し組織常在性を促進する受容体の存在量を増やす、NK細胞の抑制因子である。今回われわれは、I型アクチビン受容体であるALK4を発現しているNK細胞が、この受容体のリガンドであるアクチビンAと結合することで、SMAD2/3をリン酸化し、IL-15を介したNK細胞の代謝を抑制することを明らかにした。アクチビンAは、ヒトおよびマウスのNK細胞の増殖を減弱しグランザイムBの産生を抑制して、腫瘍の死滅を阻害した。TGF-βと同様にアクチビンAもSMAD2/3のリン酸化を誘導し、NK細胞を刺激して、ILC1細胞の数種のマーカーの細胞表面での発現を亢進した。さらにアクチビンAはTGF-β受容体欠損NK細胞においてもこのような変化を誘導した。このことは、アクチビンAとTGF-βは、SMAD2/3を介したNK細胞の抑制を誘導する非依存性経路を刺激することを示唆していた。最後に、マウスにおけるフォリスタチンによるアクチビンAの阻害は、メラノーマの同所性増殖速度を著しく低下させた。これらのデータは、NK細胞の抑制を抑えて抗腫瘍免疫を促進するための治療軸として、TGF-β-非依存性SMAD2/3シグナル伝達機構を検討することの重要性を明示している。

Citation: J. Rautela, L. F. Dagley, C. C. de Oliveira, I. S. Schuster, S. Hediyeh-Zadeh, R. B. Delconte, J. Cursons, R. Hennessy, D. S. Hutchinson, C. Harrison, B. Kita, E. Vivier, A. I. Webb, M. A. Degli-Esposti, M. J. Davis, N. D. Huntington, F. Souza-Fonseca-Guimaraes, Therapeutic blockade of activin-A improves NK cell function and antitumor immunity. Sci. Signal. 12, eaat7527 (2019).