腫瘍由来のTGF-βがミトコンドリア呼吸を阻害してヒトCD4⁺T細胞によるIFN-γ産生を抑制する

Sci. Signal. 17 Sep 2019:
Vol. 12, Issue 599, eaav3334
DOI: 10.1126/scisignal.aav3334

Sarah Dimeloe^1,2,*,†, Patrick Gubser^1,*, Jordan Loeliger¹, Corina Frick¹, Leyla Develioglu¹, Marco Fischer¹, Florian Marquardsen³, Glenn R. Bantug¹, Daniela Thommen⁴, Yannic Lecoultre¹, Alfred Zippelius⁴, Anja Langenkamp⁵, and Christoph Hess^1,6,†

¹ Immunobiology Laboratory, Department of Biomedicine, University of Basel, 4031 Basel, Switzerland.
² Institute of Immunology and Immunotherapy and Institute of Metabolism and Systems Research, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
³ Immunodeficiency Laboratory, Department of Biomedicine, University of Basel, 4031 Basel, Switzerland.
⁴ Cancer Immunology Laboratory, Department of Biomedicine, University of Basel, 4031 Basel, Switzerland.
⁵ Roche Innovation Center Basel, 4070 Basel, Switzerland.
⁶ Department of Medicine, University of Cambridge, Cambridge CB2 0AW, UK.

† Corresponding author. Email: s.k.dimeloe@bham.ac.uk (S.D.); chess@uhbs.ch, ch818@cam.ac.uk (C.H.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）は腫瘍により産生され、腫瘍微小環境および血清中のこのサイトカイン量の増加は、患者の生存率の不良と関連している。TGF-βを介した抗腫瘍T細胞応答の抑制は、腫瘍の増殖と生存に寄与する。しかしTGF-βには腫瘍抑制活性もある。そのため細胞種特異的な分子レベルの影響を分析することは、このサイトカインを標的とする治療戦略に情報を提供すると考えられる。本稿でわれわれは、ヒト末梢および腫瘍関連リンパ球を用いて、腫瘍由来のTGF-βがどのようにしてCD4⁺ T細胞の主な抗腫瘍機能であるインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生を抑制しているのかを調べた。抑制のためには、TGF-βシグナル伝達経路内のSmadタンパク質の発現およびリン酸化を必要としたが、その核移行は必要とせず、さらに酸素供給量に依存していた。このことは、これらの影響の代謝基盤を示唆している。Smadタンパク質はCD4⁺ T細胞のミトコンドリアで検出され、TGF-βの処理によってここでリン酸化された。リン酸化されたSmadタンパク質は、単離した腫瘍関連リンパ球のミトコンドリアでも検出された。TGF-βはCD4⁺ T細胞のATP共役呼吸を著しく障害し、ミトコンドリア複合体V（ATP合成酵素）の活性を特異的に阻害した。最後に、CD4⁺T細胞によりIFN-γ産生を阻害するためには、ATP合成酵素の阻害だけで十分であった。ヒト抗腫瘍免疫に意味をもつこれらの結果は、TGF-βがT細胞の代謝を直接標的にし、それにより代謝経路を介してT細胞機能を低下させていることを示唆している。

Citation: S. Dimeloe, P. Gubser, J. Loeliger, C. Frick, L. Develioglu, M. Fischer, F. Marquardsen, G. R. Bantug, D. Thommen, Y. Lecoultre, A. Zippelius, A. Langenkamp, C. Hess, Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4⁺ T cells. Sci. Signal. 12, eaav3334 (2019).