脳由来神経栄養因子による感覚ニューロンT型Ca²⁺チャネルの刺激は末梢痛覚感受性の増加に寄与する

Sci. Signal. 24 Sep 2019:
Vol. 12, Issue 600, eaaw2300
DOI: 10.1126/scisignal.aaw2300

Hua Wang^1,2, Yuan Wei¹, Yichen Pu¹, Dongsheng Jiang^2,3, Xinghong Jiang¹, Yuan Zhang^4,*, and Jin Tao^1,5,*

¹ Department of Physiology and Neurobiology & Centre for Ion Channelopathy, Medical College of Soochow University, Suzhou 215123, P.R. China.
² Department of Endocrinology, Shanghai East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120, P.R. China.
³ Comprehensive Pneumology Center, Helmholtz Zentrum München, Munich 81377, Germany.
⁴ Department of Geriatrics & Institute of Neuroscience, The Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215004, P.R. China.
⁵ Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Diseases, Soochow University, Suzhou 215123, P.R. China.

* Corresponding author. Email: taoj@suda.edu.cn (J.T.); yuanzhang@suda.edu.cn (Y.Z.)

要約

脳由来神経栄養因子（BDNF）は、末梢感覚ニューロンの侵害受容性シグナル伝達に関与するが、基となるメカニズムはほとんど不明のままである。ここでは、ラットにおいてT型Ca²⁺チャネルにより媒介される三叉神経節（TG）ニューロンの神経興奮と痛覚感受性に及ぼすBDNFの影響を明らかにした。BDNFは、トロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）の活性化により、可逆的かつ用量依存的にT型チャネル電流を増強した。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）の拮抗は、BDNF誘導性のT型チャネル応答を消失させたが、その下流標的であるキナーゼAKTの拮抗は、応答を消失させなかった。BDNFの投与は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を活性化し、この効果はPI3Kの阻害によって妨げられたが、プロテインキナーゼA（PKA）の阻害によっては妨げられなかった。PI3Kまたはp38 MAPKの拮抗は、BDNF誘発性のPKA活性刺激を妨げ、PKA阻害は、BDNFを介したT型電流の増加を遮断した。BDNFは、TGニューロンの活動電位発火頻度を増加させ、機械的刺激に対するラットの痛覚感受性を高めた。さらに、TrkBシグナル伝達の阻害は、慢性炎症性疼痛のラットモデルにおける機械刺激感受性の増加を消失させ、この効果は、T型チャネル遮断またはチャネルCa_v3.2のノックダウンによって弱まった。合わせると、われわれの発見は、BDNFがPI3K-p38-PKAシグナル伝達に共役したTrkBの活性化を介してT型電流を増強し、それによりラットのTGニューロンの神経過興奮と痛覚過敏を誘発することを示している。

Citation: : H. Wang, Y. Wei, Y. Pu, D. Jiang, X. Jiang, Y. Zhang, J. Tao, Brain-derived neurotrophic factor stimulation of T-type Ca²⁺ channels in sensory neurons contributes to increased peripheral pain sensitivity. Sci. Signal. 12, eaaw2300 (2019).