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KCC2リン酸化の調節障害は神経回路網機能不全および神経発生病理をもたらす

Impaired regulation of KCC2 phosphorylation leads to neuronal network dysfunction and neurodevelopmental pathology

Research Article

Sci. Signal. 15 Oct 2019:
Vol. 12, Issue 603, eaay0300
DOI: 10.1126/scisignal.aay0300

Lucie I. Pisella1, Jean-Luc Gaiarsa1, Diabé Diabira1, Jinwei Zhang2, Ilgam Khalilov1,3, JingJing Duan4,5,*, Kristopher T. Kahle5,†, and Igor Medina1,†

1 Aix-Marseille University, UMR 1249, INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Unité 1249, INMED (Institut de Neurobiologie de la Méditerranée), Marseille, France.
2 Institute of Biomedical and Clinical Sciences, College of Medicine and Health, University of Exeter Medical School, Hatherly Laboratories, Exeter EX4 4PS, UK.
3 Laboratory of Neurobiology, Kazan Federal University, Kazan 420008, Russia.
4 Department of Neurobiology, Howard Hughes Medical Institute, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
5 Departments of Neurosurgery, Pediatrics, and Cellular and Molecular Physiology and Centers for Mendelian Genomics, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.

† Corresponding author. Email: igor.medyna@inserm.fr (I.M.); kristopher.kahle@yale.edu (K.T.K.)

* Present address: Human Aging Research Institute (HARI), School of Life Sciences, Nanchang University, 999 Xuefu Road, Nanchang, Jiangxi 330031, China.

要約

KCC2は、多くの神経疾患の病因に関係する重要な神経K+/Cl共輸送体である。正常細胞において、KCC2は発達期においてThr906およびThr1007の脱リン酸化を受ける。われわれは、ヘテロ接合性リン酸化模倣変異T906EおよびT1007E(KCC2E/+)をもつ遺伝子改変マウスを作製し、これらの部位での正常な発生期脱リン酸化を妨げた。未成熟(生後15日)KCC2E/+マウスは、GABA作動性阻害の変化、グルタミン酸/GABAシナプス比の増加、および発作に対するより強い感受性を示したが、幼若(生後30日)KCC2E/+マウスは示さなかった。KCC2E/+マウスはまた、出生後10〜12日に異常な超音波発声と出生後60日目に社会行動の障害を示した。出生後のブメタニド処置は、出生後15日までに神経回路網活性を回復したが、出生後60日までに社会行動を回復できなかった。われわれのデータは、出生後のKCC2調節が、GABA作動性の発達過程をin vivoで制御し、KCC2の調節不全が神経病理出現の危険因子になりうることを示している。

Citation: L. I. Pisella, J.-L. Gaiarsa, D. Diabira, J. Zhang, I. Khalilov, J. Duan, K. T. Kahle, I. Medina, Impaired regulation of KCC2 phosphorylation leads to neuronal network dysfunction and neurodevelopmental pathology. Sci. Signal. 12, eaay0300 (2019).

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