アポトーシスシグナル調節キナーゼによる優先的な複合体形成の構造に基づく機構

Sci. Signal. 10 Mar 2020:
Vol. 13, Issue 622, eaay6318
DOI: 10.1126/scisignal.aay6318

Sarah J. Trevelyan¹, Jodi L. Brewster¹, Abigail E. Burgess¹, Jennifer M. Crowther^2,*, Antonia L. Cadell³, Benjamin L. Parker⁴, David R. Croucher^3,5,6, Renwick C. J. Dobson^2,7, James M. Murphy^8,9, and Peter D. Mace^1,†

1. ¹ Department of Biochemistry, School of Biomedical Sciences, University of Otago, P.O. Box 56, 710 Cumberland St., Dunedin 9054, New Zealand.
2. ² Biomolecular Interaction Centre, School of Biological Sciences, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand.
3. ³ Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Sydney, New South Wales 2010, Australia.
4. ⁴ Department of Physiology, School of Biomedical Sciences, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
5. ⁵ St Vincent's Hospital Clinical School, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, 2052, Australia.
6. ⁶ School of Medicine and Medical Science, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
7. ⁷ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Bio21 Molecular Science and Biotechnology Institute, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
8. ⁸ Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Parkville, Victoria 3052, Australia.
9. ⁹ Department of Medical Biology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.

* Corresponding author. Email: peter.mace@otago.ac.nz

* Present address: Institute of Quantitative Biology, Biochemistry and Biotechnology, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

要約

アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ASK1、ASK2、ASK3）は、p38およびc-Jun N末端キナーゼ（JNK）マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の活性化因子である。ASK1-3は、多様なストレス刺激に応答してシグナル伝達カスケードを開始するASKシグナロソームとして知られるオリゴマー複合体を形成する。本稿でわれわれは、ASKタンパク質のオリゴマー形成が、これまで特徴付けされていなかった、各ASKタンパク質のC末端に存在するステライルαモチーフ（SAM）ドメインによって駆動されることを示した。ASK1-3のSAMドメインは、それぞれに異なる振る舞いを呈した。ASK1のSAMドメインは不安定なオリゴマーを形成し、ASK2のSAMドメインは単量体のままのものが優勢で、ASK3のSAMドメインは低濃度であっても安定したオリゴマーを形成した。単離された状態でのこのような振る舞いとは対照的に、ASK1とASK2のSAMドメインは安定したヘテロ複合体を優先的に形成した。ASK3のSAMドメインの結晶構造解析、X線小角散乱法、変異原性試験では、ASK3オリゴマーとASK1-ASK2複合体が、一方の分子の中央ループと他方の分子の末端らせんとの相互作用を通じて、個別の準らせん状リングを形成することが示された。優先的なASK1-ASK2結合は、全長ASK1が大量のASK2を取り込んでヘテロオリゴマー複合体を形成することを示した質量分析とも一致した。したがって、SAMドメイン間の会合を妨害すると、4-ヒドロキシ-2-ノネナール（HNE）によって求電子性ストレスが誘導された状況でのASK活性が損なわれた。これらの知見は、ASKタンパク質が炎症性シグナル伝達を駆動するフォーカスを構築するための構造テンプレートを与えるものであり、ASKタンパク質を標的とする戦略ではASKファミリーメンバーの協奏的な活動を考慮すべきであるという考えを強化している。

Citation: S. J. Trevelyan, J. L. Brewster, A. E. Burgess, J. M. Crowther, A. L. Cadell, B. L. Parker, D. R. Croucher, R. C. J. Dobson, J. M. Murphy, P. D. Mace, Structure-based mechanism of preferential complex formation by apoptosis signal-regulating kinases. Sci. Signal. 13, eaay6318 (2020).