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ミトコンドリアのピルビン酸および脂肪酸流はMCU活性のMICU1依存性制御を調節する

Mitochondrial pyruvate and fatty acid flux modulate MICU1-dependent control of MCU activity

Research Article

Sci. Signal. 21 Apr 2020:
Vol. 13, Issue 628, eaaz6206
DOI: 10.1126/scisignal.aaz6206

Neeharika Nemani1,2, Zhiwei Dong1,2, Cassidy C. Daw3, Travis R. Madaris3, Karthik Ramachandran3, Benjamin T. Enslow3, Cherubina S. Rubannelsonkumar3, Santhanam Shanmughapriya1,2,4, Varshini Mallireddigari1,2, Soumya Maity3, Pragya SinghMalla3, Kalimuthusamy Natarajanseenivasan1,2,5, Robert Hooper6, Christopher E. Shannon7, Warren G. Tourtellotte8, Brij B. Singh9, W. Brian Reeves3, Kumar Sharma3, Luke Norton7, Subramanya Srikantan3, Jonathan Soboloff1,6, and Muniswamy Madesh1,2,3,*

  1. 1 Department of Medical Genetics and Molecular Biochemistry, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
  2. 2 Center for Translational Medicine, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA, 19140, USA.
  3. 3 Department of Medicine/Nephrology Division, Center for Precision Medicine, University of Texas Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.
  4. 4 Heart and Vascular Institute, Department of Medicine and Department of Cellular and Molecular Physiology, Pennsylvania State College of Medicine, Hershey, PA 17601, USA.
  5. 5 Department of Neuroscience, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
  6. 6 Fels Institute for Cancer Research and Molecular Biology, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
  7. 7 Department of Medicine/Diabetes Division, University of Texas Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.
  8. 8 Pathology & Laboratory Medicine, Neurology, Neurosurgery, and Biomedical Sciences, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA.
  9. 9 Department of Periodontics, University of Texas Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.

* Corresponding author. Email: muniswamy@uthscsa.edu

要約

トリカルボン酸(TCA)回路は、解糖系と脂肪酸β酸化の最終産物を還元等価物NADHとFADH2に変換する。Ca2+のミトコンドリアマトリックスへの取り込みは、ATP生産を増強するが、ミトコンドリアTCA基質の欠乏がミトコンドリアのCa2+流を変化させるかは不明のままである。われわれは、MCUによるミトコンドリアマトリックスへのCa2+取り込み、ミトコンドリア生体エネルギー、およびオートファジー流に及ぼすTCA回路基質の影響を調べた。解糖系、ミトコンドリアのピルビン酸輸送、またはミトコンドリアの脂肪酸輸送の阻害は、MCUゲートキーパーMICU1の発現を誘発したが、MCUコアサブユニットは誘発しなかった。ミトコンドリアピルビン酸キャリア(MPC)アイソフォームのノックダウンまたはドミナントネガティブ変異体MPC1R97Wの発現により、MICU1タンパク質量が増加し、MCUによるミトコンドリアマトリックスへのCa2+取り込みが阻害された。また、肝細胞およびマウス胚性線維芽細胞におけるMPC1の遺伝的除去は、休止マトリックスCa2+の減少を導き、おそらくMICU1の発現増加が原因であると思われるが、ミトコンドリアの形態変化を生じることがわかった。TCA回路基質依存的なMICU1の発現は、転写因子である初期成長応答1(EGR1)により媒介された。ミトコンドリアのピルビン酸または脂肪酸流の遮断は、オートファジーマーカーの存在量増加に関連していた。これらの研究により、MCUによるCa2+流装置を制御し、TCA回路基質の利用能に依存する機構が明らかとなった。この機構は、栄養ストレスの期間時に、生体エネルギー危機とミトコンドリアのCa2+過負荷から細胞を保護する代謝恒常性回路を作り出す。

Citation: N. Nemani, Z. Dong, C. C. Daw, T. R. Madaris, K. Ramachandran, B. T. Enslow, C. S. Rubannelsonkumar, S. Shanmughapriya, V. Mallireddigari, S. Maity, P. SinghMalla, K. Natarajanseenivasan, R. Hooper, C. E. Shannon, W. G. Tourtellotte, B. B. Singh, W. B. Reeves, K. Sharma, L. Norton, S. Srikantan, J. Soboloff, M. Madesh, Mitochondrial pyruvate and fatty acid flux modulate MICU1-dependent control of MCU activity. Sci. Signal. 13, eaaz6206 (2020).

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