ミトコンドリアのピルビン酸および脂肪酸流はMCU活性のMICU1依存性制御を調節する

Sci. Signal. 21 Apr 2020:
Vol. 13, Issue 628, eaaz6206
DOI: 10.1126/scisignal.aaz6206

Neeharika Nemani^1,2, Zhiwei Dong^1,2, Cassidy C. Daw³, Travis R. Madaris³, Karthik Ramachandran³, Benjamin T. Enslow³, Cherubina S. Rubannelsonkumar³, Santhanam Shanmughapriya^1,2,4, Varshini Mallireddigari^1,2, Soumya Maity³, Pragya SinghMalla³, Kalimuthusamy Natarajanseenivasan^1,2,5, Robert Hooper⁶, Christopher E. Shannon⁷, Warren G. Tourtellotte⁸, Brij B. Singh⁹, W. Brian Reeves³, Kumar Sharma³, Luke Norton⁷, Subramanya Srikantan³, Jonathan Soboloff^1,6, and Muniswamy Madesh^1,2,3,*

1. ¹ Department of Medical Genetics and Molecular Biochemistry, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
2. ² Center for Translational Medicine, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA, 19140, USA.
3. ³ Department of Medicine/Nephrology Division, Center for Precision Medicine, University of Texas Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.
4. ⁴ Heart and Vascular Institute, Department of Medicine and Department of Cellular and Molecular Physiology, Pennsylvania State College of Medicine, Hershey, PA 17601, USA.
5. ⁵ Department of Neuroscience, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
6. ⁶ Fels Institute for Cancer Research and Molecular Biology, Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
7. ⁷ Department of Medicine/Diabetes Division, University of Texas Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.
8. ⁸ Pathology & Laboratory Medicine, Neurology, Neurosurgery, and Biomedical Sciences, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA.
9. ⁹ Department of Periodontics, University of Texas Health San Antonio, San Antonio, TX 78229, USA.

* Corresponding author. Email: muniswamy@uthscsa.edu

要約

トリカルボン酸（TCA）回路は、解糖系と脂肪酸β酸化の最終産物を還元等価物NADHとFADH₂に変換する。Ca²⁺のミトコンドリアマトリックスへの取り込みは、ATP生産を増強するが、ミトコンドリアTCA基質の欠乏がミトコンドリアのCa²⁺流を変化させるかは不明のままである。われわれは、MCUによるミトコンドリアマトリックスへのCa²⁺取り込み、ミトコンドリア生体エネルギー、およびオートファジー流に及ぼすTCA回路基質の影響を調べた。解糖系、ミトコンドリアのピルビン酸輸送、またはミトコンドリアの脂肪酸輸送の阻害は、MCUゲートキーパーMICU1の発現を誘発したが、MCUコアサブユニットは誘発しなかった。ミトコンドリアピルビン酸キャリア（MPC）アイソフォームのノックダウンまたはドミナントネガティブ変異体MPC1^R97Wの発現により、MICU1タンパク質量が増加し、MCUによるミトコンドリアマトリックスへのCa²⁺取り込みが阻害された。また、肝細胞およびマウス胚性線維芽細胞におけるMPC1の遺伝的除去は、休止マトリックスCa²⁺の減少を導き、おそらくMICU1の発現増加が原因であると思われるが、ミトコンドリアの形態変化を生じることがわかった。TCA回路基質依存的なMICU1の発現は、転写因子である初期成長応答1（EGR1）により媒介された。ミトコンドリアのピルビン酸または脂肪酸流の遮断は、オートファジーマーカーの存在量増加に関連していた。これらの研究により、MCUによるCa²⁺流装置を制御し、TCA回路基質の利用能に依存する機構が明らかとなった。この機構は、栄養ストレスの期間時に、生体エネルギー危機とミトコンドリアのCa²⁺過負荷から細胞を保護する代謝恒常性回路を作り出す。

Citation: N. Nemani, Z. Dong, C. C. Daw, T. R. Madaris, K. Ramachandran, B. T. Enslow, C. S. Rubannelsonkumar, S. Shanmughapriya, V. Mallireddigari, S. Maity, P. SinghMalla, K. Natarajanseenivasan, R. Hooper, C. E. Shannon, W. G. Tourtellotte, B. B. Singh, W. B. Reeves, K. Sharma, L. Norton, S. Srikantan, J. Soboloff, M. Madesh, Mitochondrial pyruvate and fatty acid flux modulate MICU1-dependent control of MCU activity. Sci. Signal. 13, eaaz6206 (2020).