エラー率の高いDNAポリメラーゼPolκの発がんシグナル伝達による調節と薬剤耐性へのその寄与

Sci. Signal. 28 Apr 2020:
Vol. 13, Issue 629, eaau1453
DOI: 10.1126/scisignal.aau1453

Kelsey Temprine^1,2,*, Nathaniel R. Campbell^1,3, Richard Huang¹, Erin M. Langdon^4,†, Theresa Simon-Vermot¹, Krisha Mehta⁵, Averill Clapp^6,‡, Mollie Chipman^1,2, and Richard M White^1,§

1. ¹ Cancer Biology and Genetics Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
2. ² Gerstner Sloan Kettering Graduate School of Biomedical Sciences, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
3. ³ Tri-Institutional M.D./Ph.D. Program, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
4. ⁴ University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27514, USA.
5. ⁵ Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
6. ⁶ University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.

§ Corresponding author. Email: whiter@mskcc.org

* Present address: University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.

† Present address: Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard University, Cambridge, MA 02142, USA.

‡ Present address: Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY 10032, USA.

要約

DNAポリメラーゼPolκは、エラーの発生しやすい複製機構である損傷乗り越え合成に重要な役割を果たす。Polκは様々な腫瘍において過剰発現している。今回われわれは、がん遺伝子の抑制によるストレスを受けたメラノーマ細胞、肺がんおよび乳がん細胞において、Polκの発現が増加し、その局在が細胞質から核にシフトすることを見出した。この効果は、キナーゼmTORの阻害、ERストレスの誘導、あるいはグルコース欠乏によって同様の表現型が再現された。ストレスを受けていない細胞では、Polκはexportin-1によって絶えず核外に輸送される。exportin-1の阻害またはPolκの過剰発現によって、核に局在するPolκの存在量が増加し、とくにBRAF^V600E標的阻害剤であるベムラフェニブへの反応では、BRAF^V600Eメラノーマ細胞における薬剤の細胞傷害性が低下した。これらの所見は、細胞ストレスと栄養欠乏に遭遇した大腸菌（Escherichia coli）が、Polκの細菌オルソログであるDinB/pol IVを上方制御して活性化し、ストレス耐性またはエスケープを可能にする変異原性を誘導する機構と類似していた。しかし、Polκの発現増加は過度の変異原性をもたないことが見出され、Polκの非触媒機能またはその他の機能が、哺乳類細胞におけるストレス応答での役割を仲介する可能性が示された。Polκの発現または核移行を抑制することによって、一部のがん細胞において薬剤耐性を阻止する可能性がある。

Citation: K. Temprine, N. R. Campbell, R. Huang, E. M. Langdon, T. Simon-Vermot, K. Mehta, A. Clapp, M. Chipman, R. M. White, Regulation of the error-prone DNA polymerase Polκ by oncogenic signaling and its contribution to drug resistance. Sci. Signal. 13, eaau1453 (2020).