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CD2シグナル伝達のホスホプロテオミクスは細胞傷害性T細胞における溶解顆粒極性化のAMPK依存性調節を明らかにする

Phosphoproteomics of CD2 signaling reveals AMPK-dependent regulation of lytic granule polarization in cytotoxic T cells

Research Article

Sci. Signal. 12 May 2020:
Vol. 13, Issue 631, eaaz1965
DOI: 10.1126/scisignal.aaz1965

Vanessa Zurli1, Tommaso Montecchi1, Raphael Heilig2, Isabel Poschke3,*, Michael Volkmar3, Giuliana Wimmer1, Gioia Boncompagni1, Gabriele Turacchio4, Mario Milco D'Elios5, Giuseppe Campoccia6, Nicoletta Resta7, Rienk Offringa3,8, Roman Fischer2, Oreste Acuto9, Cosima Tatiana Baldari1,†, and Anna Kabanova1,†,‡

  1. 1 Department of Life Sciences, University of Siena, via Aldo Moro 2, Siena 53100, Italy.
  2. 2 Target Discovery Institute, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford OX3 7FZ, UK.
  3. 3 Division of Molecular Oncology of Gastrointestinal Tumors, German Cancer Research Center, Im Neuenheimer Feld 280, Heidelberg 69120, Germany.
  4. 4 Institute of Biochemistry and Cell Biology, National Research Council, Via Pietro Castellino 111, 80131 Naples, Italy.
  5. 5 Department of Experimental and Clinical Medicine, University of Florence, Largo Brambilla 3, Florence 50134, Italy.
  6. 6 Department of Immune Hematology and Transfusion Medicine, University Hospital of Siena, viale Bracci 16, Siena 53100, Italy.
  7. 7 Medical Genetics Unit, Department of Biomedical Sciences and Human Oncology, University of Bari, Policlinico Hospital, Piazza Giulio Cesare 11, Bari 70124, Italy.
  8. 8 Department of Surgery, Heidelberg University Hospital, Im Neuenheimer Feld 280, Heidelberg, 69120, Germany.
  9. 9 Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford, Oxford OX1 3RE, UK.

‡ Corresponding author. Email: cosima.baldari@unisi.it (C.T.B.); a.kabanova@toscanalifesciences.org (A.K.)

* Present address: DKTK Immune Monitoring Unit, German Cancer Research Center and National Center for Tumor Diseases, Im Neuenheimer Feld 460, Heidelberg 69120, Germany.

† Present address: Toscana Life Sciences Foundation, via Fiorentina 1, Siena 53100, Italy.

要約

細胞傷害性T細胞(CTL)の活性を強化する共刺激シグナル伝達を理解することにより、免疫療法の潜在的な標的を同定できる可能性がある。ここでは、CD2共刺激が、単離したてのヒトCD8+ T細胞による標的細胞殺滅において重要な役割を果たすことを報告する。これは、CTL生物学への洞察を得るための挑戦的ではあるが価値のあるモデルを示す。われわれは、CD2刺激が、微小管組織化中心(MTOC)への溶解性顆粒の極性化を促進することにより、機能的な免疫シナプスの形成においてT細胞受容体によるシグナル伝達を非常に増強することを見出した。基となる機構への洞察を得るため、われわれは、ホスホプロテオミクスによりCD2シグナル伝達ネットワークを探索し、それにより、小胞輸送、細胞骨格組織、オートファジー、および代謝の調節に関与する373個のタンパク質の616個のCD2調節リン酸化事象が明らかになった。マスター代謝調節因子AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)によるシグナル伝達は、CD8+ T細胞においてMTOCへの顆粒極性化を促進するCD2ネットワークの重要なノードであった。顆粒輸送は、隣接するリソソームに濃縮した活性化AMPKによって駆動され、CD8+ T細胞における小胞区画間のこれまでに特徴付けられていないシグナル伝達クロストークが明らかになった。したがって、われわれの結果は、単離したてのCD8+ T細胞における細胞傷害性殺滅および顆粒極性化を媒介する鍵としてCD2シグナル伝達を確立し、CTL活性を高める治療標的としてCD2およびAMPKを選択する根拠を強化する。

Citation: V. Zurli, T. Montecchi, R. Heilig, I. Poschke, M. Volkmar, G. Wimmer, G. Boncompagni, G. Turacchio, M. M. D'Elios, G. Campoccia, N. Resta, R. Offringa, R. Fischer, O. Acuto, C. T. Baldari, A. Kabanova, Phosphoproteomics of CD2 signaling reveals AMPK-dependent regulation of lytic granule polarization in cytotoxic T cells. Sci. Signal. 13, eaaz1965 (2020).

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