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キナーゼIRAK4はB細胞と形質細胞様樹状細胞でエンドソームTLRと免疫複合体シグナル伝達を促進する

The kinase IRAK4 promotes endosomal TLR and immune complex signaling in B cells and plasmacytoid dendritic cells

Research Article

Sci. Signal. 02 Jun 2020:
Vol. 13, Issue 634, eaaz1053
DOI: 10.1126/scisignal.aaz1053

Cesar A. Corzo, Eugene Varfolomeev, A. Francesca Setiadi, Ross Francis, Sha Klabunde, Kate Senger, Swathi Sujatha-Bhaskar, Joy Drobnick, Steven Do, Eric Suto, Zhiyu Huang, Jeffrey Eastham-Anderson, Arna Katewa, Jodie Pang, Melanie Domeyer, Christopher Dela Cruz, Andres Paler-Martinez, Vivian W. C. Lau, Azadeh Hadadianpour, Vladimir Ramirez-Carrozi, Yonglian Sun, Katherine Bao, Daqi Xu, Emily Hunley, Hans D. Brightbill, Soren Warming, Merone Roose-Girma, Alfred Wong, Lucinda Tam, Claire L. Emson, James J. Crawford, Wendy B. Young, Rajita Pappu, Brent S. McKenzie, Vida Asghari, Domagoj Vucic, Jason A. Hackney, Cary D. Austin, Wyne P. Lee, Annemarie Lekkerkerker, Nico Ghilardi, Marian C. Bryan, James R. Kiefer, Michael J. Townsend, and Ali A. Zarrin*

Research, Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA.

* Corresponding author. Email: ali@trex.bio

要約

エンドソームToll様受容体(TLR)、Fcγ受容体(FcγR)、B細胞抗原受容体(BCR)を介したシグナル伝達経路など、複数のシグナル伝達経路の調節不全が、全身性エリテマトーデス(SLE)の自己炎症ループを促進する。本稿でわれわれは、これらの経路におけるインターロイキン1受容体(IL-1R)関連キナーゼ4(IRAK4)とブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の調節的役割を評価するために、選択的な低分子阻害物質を用いた。IRAK4を阻害すると、SLE免疫複合体とTLR7に媒介されるヒト形質細胞様樹状細胞(pDC)の活性化が抑制された。これに一致するように、細胞およびマウスにおいて、インターフェロン(IFN)応答性遺伝子(IRG)の発現はIRAK4のキナーゼ活性によって正に調節された。IRAK4とBTKの両方を阻害すると、TLR7に媒介されるヒトメモリーB細胞から形質芽細胞への分化が抑制された。TLR7依存性の炎症反応は、細胞種ごとにIRAK4およびBTKによって差次的に調節された。すなわち、pDCでは、IRAK4がNF-κBおよびMAPKシグナル伝達を正に調節したが、B細胞では、NF-κB経路もMAPK経路もBTKとIRAK4の両方によって調節された。プリスタン誘導性ループスマウスモデルでは、IRAK4を阻害すると疾患発症中のIRG発現量が減少した。キナーゼ欠損型IRAK4を発現するように遺伝子操作されたマウスは、化学的(プリスタン誘導性)ループス発症モデルからも遺伝学的(NZB/W_F1交雑)ループス発症モデルからも保護された。これらの知見は、IRAK4のキナーゼ阻害物質がSLE患者の治療法になる可能性があることを示唆している。

Citation: C.A. Corzo, E.Varfolomeev, A. F. Setiadi, R. Francis, S. Klabunde, K. Senger, S. Sujatha-Bhaskar, J. Drobnick, S. Do, E. Suto, Z. Huang, J. Eastham-Anderson, A. Katewa, J. Pang, M. Domeyer, C. Dela Cruz, A. Paler-Martinez, V. W. C. Lau, A. Hadadianpour, V. Ramirez-Carrozi, Y. Sun, K. Bao, D. Xu, E. Hunley, H. D. Brightbill, S. Warming, M. Roose-Girma, A. Wong, L. Tam, C. L. Emson, J.J. Crawford, W. B. Young, R. Pappu, B. S. McKenzie, V. Asghari, D. Vucic, J. A. Hackney, C. D. Austin, W. P. Lee, A. Lekkerkerker, N. Ghilardi, M. C. Bryan, J. R. Kiefer, M. J. Townsend, A. A. Zarrin, The kinase IRAK4 promotes endosomal TLR and immune complex signaling in B cells and plasmacytoid dendritic cells. Sci. Signal. 13, eaaz1053 (2020).

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