Gタンパク質バイアスS1P₁アゴニストであるSAR247799はリンパ球数に影響を与えずに内皮細胞を保護する

Sci. Signal. 02 Jun 2020:
Vol. 13, Issue 634, eaax8050
DOI: 10.1126/scisignal.aax8050

Bruno Poirier¹, Veronique Briand¹, Dieter Kadereit^2,*, Matthias Schäfer³, Paulus Wohlfart³, Marie-Claire Philippo¹, Dominique Caillaud¹, Laurent Gouraud¹, Patrick Grailhe¹, Jean-Pierre Bidouard¹, Marc Trellu⁴, Anthony J. Muslin⁵, Philip Janiak¹, and Ashfaq A. Parkar^6,†

1. ¹ Diabetes and Cardiovascular Research, Sanofi R&D, 1 Avenue Pierre Brossolette, 91385 Chilly Mazarin, France.
2. ² Medicinal Chemistry, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt am Main,, Germany.
3. ³ Diabetes and Cardiovascular Research, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt am Main, Germany.
4. ⁴ Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Sanofi R&D, 1 Avenue Pierre Brossolette, 91385 Chilly-Mazarin, France.
5. ⁵ Diabetes and Cardiovascular Research, Sanofi US Services, 640 Memorial Drive, Cambridge, MA 02139, USA.
6. ⁶ Diabetes and Cardiovascular Research, Sanofi US Services, 55 Corporate Drive, Bridgewater, NJ 08807, USA.

† Corresponding author. Email: ashfaqaparkar@gmail.com

* Present address: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Birkendorfer Str. 65, 88397 Biberach an der Riβ, Germany.

要約

内皮機能不全は組織損傷の特徴であり、血管疾患の発症を開始すると考えられている。スフィンゴシン1リン酸受容体1（S1P₁）は、内皮機能とリンパ球のホーミングにおいて基本的な生理学的役割を果たしている。この受容体を標的とする現在利用可能な臨床分子は、脱感作性であり、本質的にリンパ球減少症を引き起こすS1P₁の機能的拮抗薬である。それらは、多発性硬化症のような自己免疫疾患において臨床的に有益である。患者において、S1P₁脱感作のいくつかの副作用が内皮損傷に起因するとされており、反対の効果、すなわちS1P₁を活性化する能力を持つ薬剤が内皮恒常性の回復に役立つ可能性があることを示唆している。われわれは、S1P₁のバイアスアゴニスト、SAR247799を発見し、特徴付けた。これは、下流のGタンパク質シグナル伝達を、β-アレスチンおよびインターナリゼーションシグナル伝達経路より強く優先的に活性化した。SAR247799は、受容体脱感作を引き起こさずに内皮のS1P₁を活性化し、ヒト内皮細胞の保護経路を強力に活性化した。冠血管内皮障害のブタモデルにおいて、SAR247799はリンパ球数を減らすことなく微小血管充血反応を改善した。同様に、腎虚血/再灌流傷害のラットモデルでは、SAR247799は、リンパ球減少症や肺血管漏出などのS1P₁脱感作効果を誘発しない用量で腎構造と機能を維持した。対照的に、臨床的に使用されるS1P₁機能的拮抗薬、シポニモドは、最小限の腎保護と脱感作S1P₁を付与した。これらの発見は、持続的なS1P₁活性化が、免疫応答を損なうことなく薬理学的に起こることを示し、内皮機能障害および血管透過性亢進に関連する疾患を治療する新しいアプローチを提供する。

Citation: B. Poirier, V. Briand, D. Kadereit, M. Schäfer, P. Wohlfart, M.-C. Philippo, D. Caillaud, L. Gouraud, P. Grailhe, J.-P. Bidouard, M. Trellu, A. J. Muslin, P. Janiak, A. A. Parkar, A G protein-biased S1P₁ agonist, SAR247799, protects endothelial cells without affecting lymphocyte numbers. Sci. Signal. 13, eaax8050 (2020).