腎線維症では内皮間葉転換が血管の完全性を損ない、Mycに媒介される代謝リプログラミングを誘導する

Sci. Signal. 09 Jun 2020:
Vol. 13, Issue 635, eaaz2597
DOI: 10.1126/scisignal.aaz2597

Sara Lovisa¹, Eliot Fletcher-Sananikone¹, Hikaru Sugimoto^1,2, Janine Hensel¹, Sharmistha Lahiri¹, Alexandre Hertig², Gangadhar Taduri², Erica Lawson¹, Rajan Dewar², Ignacio Revuelta², Noritoshi Kato², Chang-Jiun Wu³, Roland L. Bassett Jr.⁴, Nagireddy Putluri⁵, Michael Zeisberg⁶, Elisabeth M. Zeisberg⁷, Valerie S. LeBleu^1,2,8, and Raghu Kalluri^1,2,5,9,*

1. ¹ Department of Cancer Biology, Metastasis Research Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA.
2. ² Division of Matrix Biology, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3. ³ Department of Genomic Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA.
4. ⁴ Department of Biostatistics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77054, USA.
5. ⁵ Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
6. ⁶ Department of Nephrology and Rheumatology, University Medical Center Göttingen, Robert-Koch-Str. 40, 37075 Göttingen, Germany.
7. ⁷ Department of Cardiology and Pneumology, University Medical Center Göttingen, German Center for Cardiovascular Research (DZHK), Partner Site, Göttingen 37075, Germany.
8. ⁸ Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL 60611, USA.
9. ⁹ Department of Bioengineering, Rice University, Houston, TX 77030, USA.

* Corresponding author. Email: rkalluri@mdanderson.org

要約

内皮間葉転換（EndMT）は、内皮細胞が内皮らしさを部分的に喪失して間葉系様の特性を獲得する細胞分化転換プログラムである。腎毛細血管内皮細胞は腎実質に持続的な損傷を受けた際にEndMTを起こしうる。腎線維症におけるEndMTの機能的意義についてはまだ研究されていない。本稿でわれわれは、内皮細胞のTwistまたはSnailの欠損が腎線維症におけるEndMTに与える影響を調べた。2つの異なる腎損傷／線維症マウスモデルで、VE-カドヘリン⁺またはTie1⁺内皮細胞のTwist1（Twistタンパク質をコードする遺伝子）またはSnai1（Snailタンパク質をコードする遺伝子）をコンディショナルに欠損させると、EndMTの発生が阻害され、腎線維症が改善された。EndMTを抑制すると、尿細管周囲血管の漏出が制限され、組織低酸素症が軽減され、尿細管上皮の健康と機能が保たれた。EndMTによって低酸素症が悪化すると、尿細管上皮細胞内のMyc量が増加し、解糖系が亢進し、脂肪酸酸化が抑制された。尿細管上皮細胞内のMycを薬理学的に抑制する、または上皮特異的に遺伝学的に消失させると、線維症が寛解し、腎実質の機能と代謝恒常性が回復した。まとめると、これらの知見は腎毛細血管内皮の損傷に応答したEndMTの機能的役割を明らかにするものであり、内皮‐上皮クロストークが腎線維症の発症に寄与し、治療的介入の標的候補となることを浮き彫りにしている。

Citation: S. Lovisa, E. Fletcher-Sananikone, H. Sugimoto, J. Hensel, S. Lahiri, A. Hertig, G. Taduri, E. Lawson, R.Dewar, I. Revuelta, N. Kato, C.-J. Wu, R. L. Bassett Jr., N. Putluri, M. Zeisberg, E. M. Zeisberg, V. S. LeBleu, R. Kalluri, Endothelial-to-mesenchymal transition compromises vascular integrity to induce Myc-mediated metabolic reprogramming in kidney fibrosis. Sci. Signal. 13, eaaz2597 (2020).