ハイスループットな動的BH3プロファイリングによって、固形がんの有効な治療を迅速かつ正確に予測できるかもしれない

Sci. Signal. 16 Jun 2020:
Vol. 13, Issue 636, eaay1451
DOI: 10.1126/scisignal.aay1451

Patrick D. Bhola^1,2, Eman Ahmed¹, Jennifer L. Guerriero¹, Ewa Sicinska¹, Emily Su¹, Elizaveta Lavrova¹, Jing Ni¹, Otari Chipashvili¹, Timothy Hagan¹, Marissa S. Pioso¹, Kelley McQueeney¹, Kimmie Ng¹, Andrew J. Aguirre^1,3, James M. Cleary¹, David Cocozziello³, Alaba Sotayo¹, Jeremy Ryan¹, Jean J. Zhao^1,3,4, and Anthony Letai^1,2,3,*

1. ¹ Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
2. ² Laboratory of Systems Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
3. ³ Broad Institute, Cambridge, MA 02115, USA.
4. ⁴ Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.

* Corresponding author. Email: anthony_letai@dfci.harvard.edu

要約

数十年に及ぶ取組みにもかかわらず、個々の薬物に対する患者の腫瘍の感受性は、分子マーカーに基づくだけでは予測できないことが多い。したがって、分子的仮説を事前に立てる必要なしに患者の腫瘍と有効薬とをマッチさせるための、バイアスのないハイスループットなアプローチが喫緊に必要である。今回われわれは、過去に開発して報告した、いわゆるハイスループット動的BH3プロファイリング（HT-DBP）に改良を加えた。HT-DBPとは顕微鏡を用いた単一細胞の高分解能アッセイであり、単離したての腫瘍細胞上で数百から数千もの候補薬を化学的にスクリーニングすることができる。この方法により、細胞死の1つの機構であるミトコンドリアのアポトーシスシグナル伝達の、化学的誘導物質を特定した。HT-DBPでは必要とされる生体外培養はたった24時間であることから、単離したての初代腫瘍細胞を用いた一層迅速な試験を行うことができ、さらに、長時間の生体外培養によって生じる適応性変化を最小限に抑えることができる。HT-DBPによって同定された有効な化合物は、乳がんの遺伝子組換えモデルおよび患者由来異種移植片（PDX）モデルにおいて腫瘍退縮を誘導した。加えてわれわれは、がん細胞は生体外で増殖するに伴い化学的脆弱性が変化することを見出した。さらに、結腸がんのPDXモデルおよび結腸がん患者から切除した腫瘍を用いたわれわれのデータにより、HT-DBPが個人ごとの薬剤型の作成に使用できることを実証した。HT-DBPは、コンパニオン診断、治療の個別化および発見ツールとして同時に機能するために十分な規模の、生体外の機能的検査法であると考えられる。

Citation: P. D. Bhola, E. Ahmed, J. L. Guerriero, E. Sicinska, E. Su, E. Lavrova, J. Ni, O. Chipashvili, T. Hagan, M. S. Pioso, K. McQueeney, K. Ng, A. J. Aguirre, J. M. Cleary, D. Cocozziello, A. Sotayo, J. Ryan, J. J. Zhao, A. Letai, High-throughput dynamic BH3 profiling may quickly and accurately predict effective therapies in solid tumors. Sci. Signal. 13, eaay1451 (2020).