Smchd1のヒンジ領域の結晶構造からその二量体化の機序と核酸結合残基が明らかに

Sci. Signal. 16 Jun 2020:
Vol. 13, Issue 636, eaaz5599
DOI: 10.1126/scisignal.aaz5599

Kelan Chen^1,2,*, Richard W. Birkinshaw^1,2,*, Alexandra D. Gurzau^1,2,*, Iromi Wanigasuriya^1,2, Ruoyun Wang^1,2, Megan Iminitoff^1,2, Jarrod J. Sandow^1,2, Samuel N. Young¹, Patrick J. Hennessy¹, Tracy A. Willson^1,2, Denise A. Heckmann^1,2, Andrew I. Webb^1,2, Marnie E. Blewitt^1,2,3,†, Peter E. Czabotar^1,2,†, and James M. Murphy^1,2,†

1. ¹ Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 1G Royal Parade, Parkville, Melbourne, VIC 3052, Australia.
2. ² Department of Medical Biology, University of Melbourne, Melbourne, VIC 3052, Australia.
3. ³ School of Biosciences, University of Melbourne, Melbourne, VIC 3010, Australia.

† Corresponding author. Email: jamesm@wehi.edu.au (J.M.M.); blewitt@wehi.edu.au (M.E.B.); czabotar@wehi.edu.au (P.E.C.)

* These authors contributed equally to the work.

要約

Structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1（SMCHD1）はエピジェネティックな調節因子であり、その多型が、ヒトの発達障害であるBosma無鼻小眼球症候群や変性疾患である顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを引き起こす。SMCHD1は、ヒンジ領域がC末端にあること、ヘテロ二量体ではなくホモ二量体を形成すること、N末端にABC型ではなくGHKL型のATPaseドメインを含有することから、非標準的なSMCファミリーメンバーとみなされている。ヒンジ領域はこれまで、クロマチン会合に関与するとされてきた。しかし、関与の基礎にある機構や、SMCHD1ホモ二量体化の基礎は不明である。今回われわれは、X線結晶構造解析を用いて、Smchd1ヒンジ領域の3次元構造を決定した。構造に基づく変異導入とともに、ホモ二量体化および核酸結合に関与するヒンジ領域の構造的特徴を明らかにし、細胞内のクロマチン局在化に必要な機能的ホットスポットを同定した。この構造が、患者のSMCHD1ヒンジ領域内の多型によって機能が損なわれ、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーが引き起こされる機構を解釈するためのひな型となる。

Citation: K. Chen, R. W. Birkinshaw, A. D. Gurzau, I. Wanigasuriya, R. Wang, M. Iminitoff, J. J. Sandow, S. N. Young, P. J. Hennessy, T. A. Willson, D. A. Heckmann, A. I. Webb, M. E. Blewitt, P. E. Czabotar, J. M. Murphy, Crystal structure of the hinge domain of Smchd1 reveals its dimerization mode and nucleic acid-binding residues. Sci. Signal. 13, eaaz5599 (2020).