PI3KおよびGTPase非依存的なRac1-mTOR機構はMET駆動性の足場非依存性細胞増殖を媒介するが細胞移動は媒介しない

Sci. Signal. 23 Jun 2020:
Vol. 13, Issue 637, eaba8627
DOI: 10.1126/scisignal.aba8627

Alexia Hervieu^1,2, Sara Farrah Heuss^1,*,†, Chi Zhang^2,†, Rachel Barrow-McGee¹, Carine Joffre^1,‡, Ludovic Ménard^1,§, Paul Andrew Clarke², and Stéphanie Kermorgant^1,¶

1. ¹ Spatial Signalling Team, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, John Vane Science Centre, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, UK.
2. ² Signal Transduction and Molecular Pharmacology Team, CRUK Cancer Therapeutics Unit, Division of Cancer Therapeutics, Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton, London SM2 5NG, UK.

¶ Corresponding author. Email: s.kermorgant@qmul.ac.uk

* Present address: Molecular Addiction Team, Division of Cancer Therapeutics, Institute of Cancer Research, 15 Cotswold Road, Sutton, London SM2 5NG, UK.

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Cancer Research Center of Toulouse (CRCT), INSERM U1037, CNRS ERL5294, University of Toulouse, Toulouse, France.

§ Present address: Fast Track Diagnostics Luxembourg SARL, Siemens healthineers 29, Rue Henri Koch L-4354 Esch-sur-Alzette, Luxembourg.

要約

受容体チロシンキナーゼ（RTK）は、しばしばがんで過剰発現または変異し、腫瘍の増殖と転移を促進する。METを含むRTKシグナル伝達の現在のモデルでは、下流のホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）が細胞増殖と細胞移動の両方を媒介するのに対し、低分子量グアノシントリホスファターゼ（GTPアーゼ）Rac1は細胞移動を媒介する。しかしながら、培養NIH3T3細胞および神経膠芽腫細胞では、I型 PI3Kが発がん性のMET誘導性細胞移動を媒介するが、足場非依存性増殖は媒介しないことがわかった。対照的に、Rac1は両方のプロセスを異なる方法で制御した。PI3Kの下流では、Rac1はそのGTPアーゼ活性を介して細胞移動を媒介したが、PI3K非依存的に、Rac1はアダプター機能を介してGTPアーゼ非依存的に足場非依存性増殖を媒介した。Rac1は、そのRKRモチーフを介して、キナーゼmTORと複合体を形成し、細胞膜への移行を促進した。そこで、その活性は細胞培養の足場非依存性成長を促進した。mTORをラパマイシンで阻害すると、MET阻害剤耐性細胞を含む、マウスの皮下MET変異細胞移植片の増殖が抑制された。これらの知見は、PI3K非依存的なMETからmTORへの経路の媒介におけるRac1のGTPアーゼ非依存的な役割を明らかにし、がん患者のRTK阻害剤に対する耐性を克服する可能性のある代替または組み合わせの手法を示唆している。

Citation: A. Hervieu, S. F. Heuss, C. Zhang, R. Barrow-McGee, C. Joffre, L. Ménard, P. A. Clarke, S. Kermorgant, A PI3K- and GTPase-independent Rac1-mTOR mechanism mediates MET-driven anchorage-independent cell growth but not migration. Sci. Signal. 13, eaba8627 (2020).