乳がん関連マクロファージは腫瘍細胞のコハク酸デヒドロゲナーゼを抑制することにより腫瘍形成を促進する

Sci. Signal. 06 Oct 2020:
Vol. 13, Issue 652, eaax4585
DOI: 10.1126/scisignal.aax4585

Valentí Gómez^1,*, Thomas R. Eykyn², Rami Mustapha³, Fabián Flores-Borja⁴, Victoria Male⁵, Paul R. Barber¹, Antonia Patsialou¹, Ryan Green⁴, Fani Panagaki², Chun W. Li², Gilbert O. Fruhwirth², Susana Ros⁶, Kevin M. Brindle⁶, and Tony Ng^1,3,4,*

1. ¹ UCL Cancer Institute, University College London, London WC1E 6DD, UK.
2. ² School of Biomedical Engineering and Imaging Sciences, King's College London, London SE1 7EH, UK.
3. ³ School of Cancer and Pharmaceutical Sciences, King's College London, London SE1 1UL, UK.
4. ⁴ KCL Breast Cancer Now Research Unit, Department of Research Oncology, Guy's Hospital, King's College London, London SE1 1UL, UK.
5. ⁵ Institute of Immunity and Transplantation, Royal Free Hospital, University College London, London NW3 2QG, UK.
6. ⁶ Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge, Li Ka Shing Centre, Cambridge CB2 0RE, UK.

* Corresponding author. Email: tony.ng@kcl.ac.uk (T.N.), valentin.gomez@ucl.ac.uk (V.G.)

要約

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、炎症誘発性および抗炎症性の状態で存在しうる。抗炎症性TAM（M2分極とも呼ばれる）は、一般に抗腫瘍免疫反応を抑制し、がんの転移進行を促進する。この現象の背後にある機構を探索するため、マウスとヒトからマクロファージを単離し、ex vivoで極性化し、培養およびマウスにおいて、乳がん細胞との機能的相互作用を調べた。われわれは、抗炎症性TAMが、さまざまな腫瘍形成促進性表現型を支持する乳がん細胞の代謝状態を促進することを見出した。抗炎症性TAMはサイトカインTGF-βを分泌し、乳がん細胞のその受容体に結合すると、転写因子STAT1の存在量を抑制し、その結果、腫瘍細胞の代謝酵素コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）の存在量を減少させた。腫瘍細胞のSDHレベルの低下は、コハク酸の蓄積をもたらし、転写因子HIF1αの安定性を高め、細胞代謝を解糖状態へと再プログラムした。4T1マウスモデルでのTAM枯渇-充填実験は、さらに、抗炎症性マクロファージがHIF関連血管新生と腫瘍での免疫抑制タンパク質PD-L1の発現を促進することを明らかにした。これらの発見は、抗炎症性TAMが、乳がん細胞の代謝を変化させることにより、腫瘍関連血管新生および免疫抑制を促進することを示唆する。

Citation: V. Gómez, T. R. Eykyn, R. Mustapha, F. Flores-Borja, V. Male, P. R. Barber, A. Patsialou, R. Green, F. Panagaki, C. W. Li, G. O. Fruhwirth, S. Ros, K. M. Brindle, T. Ng, Breast cancer- associated macrophages promote tumorigenesis by suppressing succinate dehydrogenase in tumor cells. Sci. Signal. 13, eaax4585 (2020).