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Gβγはマウス好中球における内在性p101/p110γおよびp84/p110γ PI3Kγ複合体の直接的な調節因子である

Gβγ is a direct regulator of endogenous p101/p110γ and p84/p110γ PI3Kγ complexes in mouse neutrophils

Research Article

Sci. Signal. 03 Nov 2020:
Vol. 13, Issue 656, eaaz4003
DOI: 10.1126/scisignal.aaz4003

Natalie K. Rynkiewicz1,*, Karen E. Anderson1,*, Sabine Suire1, Daniel M. Collins1, Eleftherios Karanasios1, Oscar Vadas2,†, Roger Williams2, David Oxley1, Jonathan Clark1, Len R. Stephens1,‡,§, and Phillip T. Hawkins1,‡,§

  1. 1 Signalling Programme, Babraham Institute, Babraham Research Campus, Cambridge CB22 3AT, UK.
  2. 2 MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge Biomedical Campus, Francis Crick Avenue, Cambridge CB2 0QH, UK.

§ Corresponding author. Email: len.stephens@babraham.ac.uk (L.R.S.); phillip.hawkins@babraham.ac.uk (P.T.H.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Faculty of Medicine, Department of Microbiology and Molecular Medicine CMU, 1 rue Michel-Servet, CH-1211 Genève 4, Switzerland.

‡ These authors contributed equally as senior authors.

要約

PI3Kγアイソフォームは、骨髄細胞のGi共役GPCRによって活性化されるが、PI3Kγの2つの内在性複合体であるp101/p110γとp84/p110γがGβγを介した直接的な調節またはRASを介した間接的な調節を受ける程度とそれらの入力の十分性に関しては議論の余地があり不明である。Gβγがp110γまたはp101に結合するのを妨げる点突然変異(それぞれRK552DDとVVKR777AAAA変異)を持つマウスを作製し、これら突然変異の初代好中球および好中球性炎症のマウスモデルでの影響を調べた。p110γへのGβγ結合の喪失は、さまざまなGPCRアゴニストによる好中球におけるp101/p110γおよびp84/p110γの両方の活性化を実質的に減少させた。p101へのGβγ結合の喪失は、アゴニストと細胞応答の両方に依存して、より多様な影響を引き起こし、LTB4とMIP-2に応答した初代好中球によるPIP3産生、およびチオグリコール酸誘発性腹膜炎またはMIP2誘発性耳介炎症時の好中球の移動に最大の減少が見られた。また、p101VVKR777AAAA好中球がfMLPおよびC5aに対するp84依存性ROS応答の増強を示すことも観察され、GPCR活性化の下流のGβγサブユニットに関してp101/p110γとp84/p110γの間に競合が存在する可能性があることを示唆した。GPCRは、p101とp84の両方の調節サブユニットを欠くマウス由来の好中球でp110γを活性化せず、p110γへのRAS結合がこの細胞型でのGPCR活性化を支持するには不十分であることを示した。これらの発見は、内在性PI3Kγ複合体の両方の活性化におけるGβγサブユニットの直接的な役割を明らかにし、調節性PI3Kγサブユニットが異なるGPCRへの活性化を偏らせることを示している。

Citation: N. K. Rynkiewicz, K. E. Anderson, S. Suire, D. M. Collins, E. Karanasios, O. Vadas, R. Williams, D. Oxley, J. Clark, L. R. Stephens, P. T. Hawkins, Gβγ is a direct regulator of endogenous p101/p110γ and p84/p110γ PI3Kγ complexes in mouse neutrophils. Sci. Signal. 13, eaaz4003 (2020).

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