喘息患者の肺機能を改善するためのオストールの気道弛緩機序と構造基盤

Sci. Signal. 24 Nov 2020:
Vol. 13, Issue 659, eaax0273
DOI: 10.1126/scisignal.aax0273

Sheng Wang^1,2,3,*, Yan Xie^2,*, Yan-Wu Huo¹, Yan Li⁴, Peter W. Abel², Haihong Jiang², Xiaohan Zou⁴, Hai-Zhan Jiao^1,3, Xiaolin Kuang^1,3, Dennis W. Wolff⁵, You-Guo Huang¹, Thomas B. Casale⁶, Reynold A. Panettieri Jr.⁷, Taotao Wei^1,†, Zhengyu Cao^4,†, and Yaping Tu^2,†

1. ¹ National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China.
2. ² Department of Pharmacology and Neuroscience, Creighton University School of Medicine, Omaha, NE 68178, USA.
3. ³ University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China.
4. ⁴ State Key Laboratory of Natural Medicines and Jiangsu Provincial Key Laboratory for TCM Evaluation and Translational Development, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China.
5. ⁵ Kansas City University of Medicine and Biosciences-Joplin, Joplin, MO 64804, USA.
6. ⁶ Department of Internal Medicine, University of South Florida School of Medicine, Tampa, FL 33612, USA.
7. ⁷ Rutgers Institute for Translational Medicine and Science, Rutgers Biomedical and Health Sciences, Rutgers University, New Brunswick, NJ 08901, USA..

† Corresponding author. Email: yat60399@creighton.edu (Y.T.); weitt@moon.ibp.ac.cn (T.W.); zycao1999@hotmail.com (Z.C.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

β2アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬の過剰使用は、喘息患者において受容体の脱感作、有効性の低下、死亡リスクの増加を誘発する。β2アドレナリン受容体を標的としない気管支拡張薬は、喘息管理の重大なアンメット・ニーズに対応するものである。本稿でわれわれは、喘息の前臨床モデルにおいて、漢方薬に由来するクマリンであるオストールの有用性を明らかにする。マウスの精密に切り出された肺切片においてオストールは、β2アドレナリン受容体の脱感作に関係なく、前もって収縮させた気道を弛緩させた。マウス喘息モデルにオストールを投与すると、喘息の特徴である気道過敏性が減弱された。オストールはホスホジエステラーゼ4D（PDE4D）の活性を抑制して気道平滑筋細胞のプロスタグランジンE₂の自己分泌シグナル伝達を増幅し、最終的に、cAMP/PKA依存性気道弛緩を引き起こした。PDE4Dとオストールの複合体の結晶構造からは、オストールがPDE4Dの触媒部位に結合してcAMP結合と加水分解を妨げていることが明らかになった。まとめると、われわれの研究は、オストールが気道弛緩を誘発する際の特異的分子標的と機序を明らかにしている。PDE4Dのオストール結合部位の同定は、タキフィラキシーになりにくい気管支拡張薬のさらなる開発を導き、β2アドレナリン受容体アゴニスト耐性の回避につながる。

Citation: S. Wang, Y. Xie, Y.-W. Huo, Y. Li, P. W. Abel, H. Jiang, X. Zou, H.-Z. Jiao, X. Kuang, D. W. Wolff, Y.-G. Huang, T. B. Casale, R. A. Panettieri Jr., T. Wei, Z. Cao, Y. Tu, Airway relaxation mechanisms and structural basis of osthole for improving lung function in asthma. Sci. Signal. 13, eaax0273 (2020).