パネキシン1により開始される静脈特異的プリン作動性シグナル伝達カスケードはTNFα誘導性の内皮透過性増加を調節する

Sci. Signal. 02 Mar 2021:
Vol. 14, Issue 672, eaba2940
DOI: 10.1126/scisignal.aba2940

Daniela Maier-Begandt^1,2, Heather Skye Comstra³, Samuel A. Molina³, Nenja Krüger^1,4, Claire A. Ruddiman¹, Yen-Lin Chen¹, Xiaobin Chen¹, Lauren A. Biwer^1,5, Scott R. Johnstone^6,7, Alexander W. Lohman^8,9, Miranda E. Good¹⁰, Leon J. DeLalio¹, Kwangseok Hong¹¹, Hannah M. Bacon¹, Zhen Yan¹, Swapnil K. Sonkusare^1,5, Michael Koval^3,12,*, and Brant E. Isakson^1,5,*

1. ¹ Robert M. Berne Cardiovascular Research Center, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
2. ² Walter Brendel Center of Experimental Medicine, University Hospital, and Institute of Cardiovascular Physiology and Pathophysiology, Biomedical Center, LMU Munich, 82152 Planegg-Martinsried, Germany.
3. ³ Division of Pulmonary, Allergy, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Medicine, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA.
4. ⁴ Institute of Animal Developmental and Molecular Biology, Heinrich Heine University Düsseldorf, Düsseldorf, Germany.
5. ⁵ Department of Molecular Physiology and Biophysics, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
6. ⁶ Fralin Biomedical Research Institute at Virginia Tech Carilion Center for Heart and Reparative Medicine Research, Virginia Tech, Roanoke, VA 24016, USA.
7. ⁷ Department of Biological Sciences, Virginia Tech, Blacksburg, VA 24060, USA.
8. ⁸ Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada.
9. ⁹ Department of Cell Biology and Anatomy, University of Calgary, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada.
10. ¹⁰ Molecular Cardiology Research Institute, Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA.
11. ¹¹ Department of Physical Education, College of Education, Chung-Ang University, Seoul 06974, South Korea.
12. ¹² Department of Cell Biology, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA.

* Corresponding author. Email: brant@virginia.edu (B.E.I.); mhkoval@emory.edu (M.K.)

要約

内皮細胞バリアは、血流と下層組織との間の体液の通過を調節し、バリア機能障害は炎症性損傷の重症度を悪化させる。炎症が血管透過性をどのように変化させるかを理解するため、炎症誘発性サイトカインTNFαがex vivoのマウス静脈および動脈の経内皮透過性および電気生理に及ぼす影響を調べた。われわれは、TNFαが動脈内皮のバリア機能に影響を与えることなく、静脈内皮のバリア機能を特異的に低下させることを見出した。RNA発現プロファイリングおよびタンパク質分析の結果から、クローディン-11（CLDN11）が静脈内皮細胞の主要なクローディンであり、動脈内皮細胞にはCLDN11があったとしてもほとんどないことがわかった。クローディン組成の違いと一致して、TNFαは動脈内皮ではなく静脈内皮においてNa⁺よりもCl⁻の選択透過性を増加させた。TNFαの静脈特異的効果には、パネキシン1（Panx1）チャネルの活性化と、CD39を介したATPのアデノシンへの加水分解も必要であり、それによりA_2Aアデノシン受容体が刺激された。さらに、静脈透過性の増加は、Panx1活性化の下流のCa²⁺チャネルTRPV4の活性化を必要とした。Panx1欠損マウスは、盲腸結紮および穿刺が誘発する敗血症による、寿命および肺血管透過性に対する病理学的影響への抵抗性を示した。これらのデータは、静脈バリア機能を促進し、炎症に応答した血管漏出の有害な影響を防ぐ可能性のある標的可能な経路を提供する。

Citation: D. Maier-Begandt, H. S. Comstra, S. A. Molina, N. Krüger, C. A. Ruddiman, Y.-L. Chen, X. Chen, L. A. Biwer, S. R. Johnstone, A. W. Lohman, M. E. Good, L. J. DeLalio, K. Hong, H. M. Bacon, Z. Yan, S. K. Sonkusare, M. Koval, B. E. Isakson, A venous-specific purinergic signaling cascade initiated by Pannexin 1 regulates TNFα-induced increases in endothelial permeability. Sci. Signal. 14, eaba2940 (2021).