SOX9は腎線維化に必要であり、NAV3を活性化して腎筋線維芽細胞の機能を駆動する

Sci. Signal. 02 Mar 2021:
Vol. 14, Issue 672, eabb4282
DOI: 10.1126/scisignal.abb4282

Sayyid Raza^1,2,*, Elliot Jokl^1,2,*, James Pritchett³, Katherine Martin^1,2, Kim Su^1,2, Kara Simpson^1,2, Lindsay Birchall^1,2, Aoibheann F. Mullan^1,2, Varinder S. Athwal^1,2,4, Daniel T. Doherty^1,2, Leo Zeef⁵, Neil C. Henderson⁶, Philip A. Kalra⁷, Neil A. Hanley^1,2,4, and Karen Piper Hanley^1,2,†

1. ¹ Wellcome Centre for Cell-Matrix Research, Faculty of Biology, Medicine and Health and Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK.
2. ² Division of Diabetes, Endocrinology and Gastroenterology, Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester Academic Health Science Centre, Oxford Road, Manchester, UK.
3. ³ School of Healthcare Science, Manchester Metropolitan University, Manchester M1 5GD, UK.
4. ⁴ Manchester University NHS Foundation Trust, Oxford Road, Manchester M13 9PT, UK.
5. ⁵ Bioinformatics Core Facility, Faculty of Life Sciences, University of Manchester, Manchester, UK.
6. ⁶ MRC Centre for Inflammation Research, Queen's Medical Research Institute, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.
7. ⁷ Salford Royal NHS Foundation Trust, Stott Lane, Salford, UK.

† Corresponding author. Email: karen.piperhanley@manchester.ac.uk

* These authors contributed equally to this work.

要約

腎線維化は、腎障害や多くの慢性腎臓病に共通のエンドポイントである。線維形成は筋線維芽細胞の持続的活性化に依存し、筋線維芽細胞は進行性の瘢痕と臓器不全を引き起こす細胞外マトリックスを沈着させる。今回、われわれは、転写因子SOX9がヒトにおける腎線維化に関連し、マウスにおいて実験的に誘発される腎線維化に必要であることを示した。ゲノムワイド解析により、Neuron navigator 3（NAV3）が、腎線維化においてSOX9の下流で作用することを突き止めた。NAV3は、マウスにおける腎障害後に存在量が増加し、SOX9と共局在した。また、罹患したヒト腎にはSOX9とNAV3の両方が存在した。腎周皮細胞の筋線維芽細胞への分化転換を模したin vitroモデルにおいて、NAV3は、細胞遊走に関連するアクチン重合や、機械感受性転写因子YAP1の持続的活性化などの、線維形成のさまざまな側面に必要であることが示された。要約すると、われわれの研究により、腎線維化の進行に関与するSOX9-NAV3-YAP1軸が同定され、NAV3が薬理学的介入の標的候補となることが示されている。

Citation: S. Raza, E.Jokl, J. Pritchett, K. Martin, K. Su, K. Simpson, L. Birchall, A. F. Mullan, V. S. Athwal, D. T. Doherty, L. Zeef, N. C. Henderson, P. A. Kalra, N. A. Hanley, K. Piper Hanley, SOX9 is required for kidney fibrosis and activates NAV3 to drive renal myofibroblast function. Sci. Signal. 14, eabb4282 (2021).