PTEN:P-Rex2シグナル伝達複合体の構造解析によってがん関連変異がどのように協調してRac1を過剰活性化させるのかが明らかに

Science Signaling 04 May 2021:
Vol. 14, Issue 681, eabc4078
DOI: 10.1126/scisignal.abc4078

Laura D'Andrea1^†, Christina M. Lucato^1†, Elsa A. Marquez¹, Yong-Gang Chang¹, Srgjan Civciristov², Chantel Mastos², Christopher J. Lupton¹, Cheng Huang^1,3, Hans Elmlund¹, Ralf B. Schittenhelm^1,3, Christina A. Mitchell1, James C. Whisstock¹,⁴, Michelle L. Halls^2*, Andrew M. Ellisdon^1*

1. ¹ Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, 3800 Victoria, Australia.
2. ² Drug Discovery Biology Theme, Monash Institute of Pharmaceutical Sciences,Monash University, Parkville, 3052 Victoria, Australia.
3. ³ Monash Proteomics & Metabolomics Facility, Monash University, Clayton, 3800 Victoria, Australia.
4. ⁴ ARC Centre of Excellence in Advanced Molecular Imaging, Monash University, Clayton, 3800 Victoria, Australia.

* Corresponding author. Email: andrew.ellisdon@monash.edu (A.M.E.); michelle.halls@monash.edu (M.L.H.)

† These authors contributed equally to this work.

要約

二重特異性ホスファターゼPTENは、PI(3,4,5)P₃をPI(4,5)P₂へと加水分解してPI3K-AKTシグナル伝達と細胞増殖を阻害することによって、腫瘍抑制因子として機能する。P-Rex2は、Rho GTPアーゼのグアニンヌクレオチド交換因子であり、Gタンパク質共役受容体シグナル伝達の下流のGβγサブユニットや、受容体チロシンキナーゼの下流のPI(3,4,5)P₃によって活性化可能である。PTEN:P-Rex2複合体は、転移性がんにおいて変異が多くみられるシグナル伝達ノードである。PTEN:P-Rex2複合体が会合すると、両タンパク質の活性が阻害され、この複合体が調節不全を起こせば、PI3K-AKTシグナル伝達と細胞増殖が駆動される可能性がある。本稿でわれわれは、クロスリンク質量分析と機能研究を用いて、PTEN:P-Rex2複合体の会合と共抑制の機構に関する知見を得た。われわれはPTENが、PTENのC末端尾部にあるPDZ相互作用モチーフとP-Rex2の2つ目のPDZドメインとの相互作用によって、P-Rex2に係留されることを明らかにした。この相互作用は、P-Rex2の表面を横切るようにPTENを架橋させ、PI(3,4,5)P₃の加水分解を妨げていた。逆に、PTENはP-Rex2の自己阻害型立体構造をアロステリックに促進するとともに、P-Rex2がGβγと結合するのを阻止していた。さらに、われわれは、PTENを不活性化する変異とP-Rex2のトランケーション変異が重なると、PTENとP-Rex2の変異がそれぞれ単独で生じたときよりも大幅に、Rac1の活性化が促進されることを観察した。これらの洞察から、われわれはPTEN:P-Rex2界面内における、Rac1シグナル伝達の阻害からPTENを脱共役させる機能獲得型がん関連変異群を提唱する。

Citation: L. D'Andrea, C. M. Lucato, E. A. Marquez, Y.-G. Chang, S. Civciristov, C. Mastos, C. J. Lupton,C. Huang, H. Elmlund, R. B. Schittenhelm, C. A. Mitchell, J. C. Whisstock, M. L. Halls, A. M. Ellisdon, Structural analysis of the PTEN:P-Rex2 signaling complex reveals how cancer-associated mutations coordinate to hyperactivate Rac1. Sci. Signal. 14, eabc4078 (2021).