ERKリン酸化はナイーブおよび活性化B細胞ではRAFに依存しないが形質細胞分化においてはRAFに依存する

Science Signaling 11 May 2021:
Vol. 14, Issue 682, eabc1648
DOI: 10.1126/scisignal.abc1648

Laura Scheffler^1†, Samantha Feicht^1,2†, Tea Babushku¹, Laura B. Kuhn¹, Stefanie Ehrenberg¹, Samantha Frankenberger¹, Frank M. Lehmann^2‡, Elias Hobeika^3,4, Berit Jungnickel^2,5, Manuela Baccarini⁶, Georg W. Bornkamm^2§, Lothar J. Strobl¹, Ursula Zimber-Strobl^1*

1. ¹ Research Unit of Gene Vectors, Helmholtz Center Munich, German Research Center for Environmental Health GmbH, Marchioninistrasse 25, D-81377 Munich, Germany.
2. ² Institute for Clinical Molecular Biology and Tumor Genetics, Helmholtz Center Munich, German Research Center for Environmental Health GmbH, Marchioninistrasse 25, D-81377 Munich, Germany.
3. ³ Molecular Immunology, Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics, Stübeweg 51, D-79108 Freiburg, Germany.
4. ⁴ Institute of Immunology, Ulm University Medical Center, Albert-Einstein-Allee 11, D-89070 Ulm, Germany.
5. ⁵ Department of Cell Biology, Institute of Biochemistry and Biophysics, Center for Molecular Biomedicine, Friedrich-Schiller University Jena, Hans-Knoell-Strasse 2, D-07745 Jena, Germany.
6. ⁶ Department of Microbiology, Immunobiology,and Genetics, Center for Molecular Biology of the University of Vienna, Max Perutz Labs, Dr. Bohr-Gasse 9, 1030 Vienna, Austria.

* Corresponding author. Email: strobl@helmholtz-muenchen.de

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Department of Biomedicine and University Children's Hospital of Basel, University of Basel, 4058 Basel, Switzerland.

§ Present address: Institute of Experimental Cancer Research, University of Ulm, Albert-Einstein- Allee 11, D-89081 Ulm, Germany.

要約

セリン-スレオニンキナーゼのRAFファミリーのメンバーは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ-細胞外シグナル制御キナーゼ（MAPK-ERK）シグナル伝達経路の中間体であり、B細胞における主要な分化経路を制御する。Raf1、Braf、あるいは両遺伝子をB細胞特異的に欠失したマウスの解析によって、われわれは、Raf-1とB-Rafが、プレBおよび移行期B細胞の正の選択の仲介だけでなく、形質細胞分化の開始においても協調して作用することを示した。しかし、RAFの遺伝学的または化学的不活性化により、成熟B細胞におけるERKリン酸化が増加した。Raf-1およびB-Raf非存在下でのERK活性化は、複数のRAF非依存性経路によって仲介され、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）が重要な役割を果たしていた。さらに、ERKリン酸化は、活性化B細胞からプレ形質芽球（pre-plasmablasts）への移行期に急激に増加することが見出された。このERKリン酸化の増加は、Raf-1とB-Rafの両方を欠損したB細胞では発生せず、このことによって、両方のRAFを欠損したマウスにおける形質細胞分化の部分的阻害がもっともよく説明されると考えられる。まとめると、われわれのデータからは、B-RafとRaf-1が、ナイーブまたは活性化B細胞においてERKリン酸化を仲介するためには必要でないが、活性化B細胞からプレ形質芽球への移行期にERKリン酸化の著しい増加を仲介するためには必須であることが示されている。

Citation: L. Scheffler, S. Feicht, T. Babushku, L. B. Kuhn, S. Ehrenberg, S. Frankenberger, F. M. Lehmann, E. Hobeika, B. Jungnickel, M. Baccarini, G. W. Bornkamm, L. J. Strobl, U. Zimber-Strobl, ERK phosphorylation is RAF independent in naive and activated B cells but RAF dependent in plasma cell differentiation. Sci. Signal. 14, eabc1648 (2021).