代謝攪乱がトリプルネガティブ乳がんをBH3模倣薬誘導性のアポトーシスに感作させる

Science Signaling 08 Jun 2021:
Vol. 14, Issue 686, eabc7405
DOI: 10.1126/scisignal.abc7405

Veerle W. Daniels^1,2, Jason J. Zoeller^2,3, Nick van Gastel^4,5,6, Kelley E. McQueeney¹, Salma Parvin¹,Danielle S. Potter¹, Geoffrey G. Fell¹, Vinícius G. Ferreira^1,7,8, Binyam Yilma¹, Rajat Gupta¹,Johan Spetz⁹, Patrick D. Bhola¹, Jennifer E. Endress^2,3, Isaac S. Harris^2,3,10, Emanuel Carrilho^7,8,Kristopher A. Sarosiek⁹, David T. Scadden^4,5,6, Joan S. Brugge^2,3, Anthony Letai^1,2*

1. ¹ Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
2. ² Ludwig Center at Harvard, Boston, MA 02215, USA.
3. ³ Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
4. ⁴ Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
5. ⁵ Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.
6. ⁶ Center for Regenerative Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
7. ⁷ Instituto de Química de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Carlos, SP 13568-250, Brazil.
8. ⁸ Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Bioanalítica, INCTBio, Campinas, SP 13083-970, Brazil.
9. ⁹ Department of Environmental Health, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Boston, MA 02215, USA.
10. ¹⁰ Department of Biomedical Genetics and Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center, 601 Elmwood Ave., Rochester, NY 14642, USA.

* Corresponding author. Email: anthony_letai@dfci.harvard.edu

要約

がん細胞は、対応する良性細胞とは異なる代謝依存性を有する。しかし、代謝を標的とする化合物が臨床試験で成功を収めている例はほとんどない。今回われわれは、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の代謝的脆弱性を調べ、とくに、ミトコンドリアアポトーシスプライミングを増強し、BH3模倣薬（抗アポトーシスタンパク質に拮抗する薬剤）への感受性を高める代謝攪乱を検討した。ハイスループットダイナミックBH3プロファイリング（HT-DBP）を用いて、代謝を攪乱する低分子のライブラリをスクリーニングしたところ、酵素のニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）に対する阻害剤が最有力候補であることが明らかになった。一部のTNBC細胞において、NAMPT阻害剤によって全体のアポトーシスプライミングが増強され、特異的な抗アポトーシス性BCL-2ファミリーメンバーへの依存性が誘導されたが、良性細胞ではそのような変化は認められなかった。TNBC細胞をNAMPT阻害剤で処理すると、それらの細胞はその後のBH3模倣薬による処理に感作した。In vivoのTNBC患者由来異種移植片モデルでは、NAMPT阻害剤（FK866）とMCL-1拮抗剤（S63845）の併用によって腫瘍増殖が抑制された。NAMPT阻害によってNAD+濃度が臨界閾値を下回り、アデニンが枯渇し、これがTNBC細胞のアポトーシスを刺激する代謝的トリガーであることがわかった。これらの結果により、代謝とミトコンドリアアポトーシスのシグナル伝達経路間の密接な相互作用が示されており、腫瘍特異的な代謝的脆弱性を利用することで、一部のTNBCをBH3模倣薬に感作できることがわかる。

Citation: V. W. Daniels, J. J. Zoeller, N. van Gastel, K. E. McQueeney, S. Parvin, D. S. Potter, G. G. Fell, V. G. Ferreira, B. Yilma, R. Gupta, J. Spetz, P. D. Bhola, J. E. Endress, I. S. Harris, E. Carrilho, K. A. Sarosiek, D. T. Scadden, J. S. Brugge, A. Letai, Metabolic perturbations sensitize triple-negative breast cancers to apoptosis induced by BH3 mimetics. Sci. Signal. 14, eabc7405 (2021).