CXCL12二量体が非定型ケモカイン受容体1に結合する

Science Signaling 17 Aug 2021:
Vol. 14, Issue 696, eabc9012
DOI: 10.1126/scisignal.abc9012

Julia C. Gutjahr^1,†, Kyler S. Crawford^2,†, Davin R. Jensen², Prachi Naik¹, Francis C. Peterson², Guerric P. B. Samson³, Daniel F. Legler^3,4, Johan Duchene⁵, Christopher T. Veldkamp⁶, Antal Rot1^,5,7,*, Brian F. Volkman^2,*

1. ¹ Centre for Microvascular Research, William Harvey Research Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London EC1M 6BQ, UK.
2. ² Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.
3. ³ Biotechnology Institute Thurgau (BITg), University of Konstanz, 8280 Kreuzlingen, Switzerland.
4. ⁴ Theodor Kocher Institute, University of Bern, 3012 Bern, Switzerland.
5. ⁵ Institute for Cardiovascular Prevention, Ludwig-Maximilians University, 80336 Munich, Germany.
6. ⁶ Department of Chemistry, University of Wisconsin-Whitewater, Whitewater, WI 53190, USA.
7. ⁷ Centre for Inflammation and Therapeutic Innovation, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, London EC1M 6BQ, UK.

* Corresponding author. Email: bvolkman@mcw.edu (B.F.V.); a.rot@qmul.ac.uk (A.R.)

† These authors contributed equally to this work.

要約

多面的ケモカインであるCXCL12は、胚形成、造血、白血球遊走および腫瘍の転移を含め多様な生理学的および病態生理学的プロセスに関与している。またCXCL12は、古典的受容体CXCR4および非定型受容体ACKR3と結合することが知られている。差次的な受容体結合は異なる細胞シグナルおよび作用を伝達し、さらに遊離型の細胞外ケモカイン量を変化させる可能性が知られている。CXCR4は、CXCL12の単量体と、より多く見られるCXCL12の二量体の両方に結合するが、ACKR3は単量体に結合する。本稿でわれわれは、CXCL12が非定型受容体ACKR1（以前は、ケモカインやDARCに対するDuffy抗原／受容体として知られていた）にも結合することを明らかにした。In vitroの核磁気共鳴分光法および等温滴定カロリメトリーにより、二量体CXCL12はACKR1の細胞外N末端とナノモルオーダーという高い親和性で結合するが、単量体CXCL12との結合親和性はそれよりも数桁低いことが明らかになった。トランスフェクトしたMDCK細胞および初代ヒトDuffy陽性赤血球において、二量体CXCL12はACKR1と効率的に結合してそれによって取り込まれるが、単量体CXCL12ではそのような結合／取込みは認められなかった。CXCL12とACKR1との間のこのような相互作用は、CXCL12の複数の生体機能に、もう1層の制御をもたらしている。さらにこれらの知見は、ACKR1が他の二量体ケモカインと結合できる可能性を提起しており、ケモカインの保持および提示におけるACKR1の役割をさらに広げているかもしれない。

Citation: J. C. Gutjahr, K. S. Crawford, D. R. Jensen, P. Naik, F. C. Peterson, G. P. B. Samson, D. F. Legler, J. Duchene, C. T. Veldkamp, A. Rot, B. F. Volkman, The dimeric form of CXCL12 binds to atypical chemokine receptor 1. Sci. Signal. 14, eabc9012 (2021).