小型化され最適化されたキメラ可溶性gp130によるIL-6トランスシグナル伝達の選択的阻害はT_H17細胞の増殖を阻害する

Science Signaling 17 Aug 2021:
Vol. 14, Issue 696, eabc3480
DOI: 10.1126/scisignal.abc3480

Denise Heise^1,†, Alicia Derrac Soria^2,†, Selina Hansen^1,†, Christine Dambietz¹, Mohammad Akbarzadeh^1,‡, Anna F. Berg¹, Georg H. Waetzig^3,4, Simon A. Jones², Radovan Dvorsky¹, Mohammad R. Ahmadian¹, Jürgen Scheller^1,*, Jens M. Moll^1,*

1. ¹ Institute of Biochemistry and Molecular Biology II, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University, Düsseldorf 40225, Germany.
2. ² Division of Infection and Immunity, School of Medicine, Systems Immunity University Research Institute, College of Biomedical and Life Sciences, Cardiff University, Cardiff CF14 4XN, UK.
3. ³ Institute of Clinical Molecular Biology, Kiel University and University Medical Center Schleswig-Holstein, Kiel 24105, Germany.
4. ⁴ CONARIS Research Institute AG, Kiel 24118, Germany.

* Corresponding author. Email: jscheller@uni-duesseldorf.de (J.S.); jens.moll@uni-duesseldorf.de (J.M.M.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Max-Planck-Institut fur Molekulare Physiologie, Chemische Biologie, Dortmund 44227, Germany.

要約

サイトカインのインターロイキン-6（IL-6）は、古典的シグナル伝達、トランスシグナル伝達、およびトランス提示と呼ばれる3つの機構を介してシグナルを伝達する。IL-6トランスシグナル伝達は、その膜貫通受容体IL-6Rの可溶型（sIL-6R）と共受容体gp130を介して別個に媒介され、複数の自己免疫疾患に関与する。gp130の可溶型（sgp130）は、IL-6トランスシグナル伝達のみを阻害するが、IL-11とその可溶性受容体sIL-11Rが関わる類似のトランスシグナル伝達機構も遮断する。ここでは、IL-6:sIL-6R複合体を効率的にトラップするが、IL-11:sIL-11R複合体はトラップしない小型化されたキメラ可溶性gp130バリアントを報告する。小型化sgp130バリアントをIL-6:sIL-6R複合体結合ナノボディおよび免疫グロブリンG（IgG）のFc部分に融合することにより、新しいIL-6トランスシグナル伝達トラップを設計した。cs-130Fcと呼ばれるこのトラップは、従来の融合タンパク質sgp130Fcと比較して、IL-6トランスシグナル伝達に対する阻害の改善と選択性の向上を示した。cs-130Fcとsgp130Fcに親和性を高める変異を導入し、IL-6トランスシグナル伝達に対する選択性をさらに向上させた。加えて、cs-130Fcは、IL-6:sIL-6Rで処理されたマウスCD4⁺ T細胞培養においてTヘルパー17（T_H17）細胞の増殖を効率的に阻害した。したがって、これらのバリアントは、IL-6トランスシグナル伝達に関連する炎症性疾患のより正確に標的化された治療法の開発を提供または導く可能性がある。

Citation: D. Heise, A. Derrac Soria, S. Hansen, C. Dambietz, M. Akbarzadeh, A. F. Berg, G. H. Waetzig, S. A. Jones, R. Dvorsky, M. R. Ahmadian, J. Scheller, J. M. Moll, Selective inhibition of IL-6 trans-signaling by a miniaturized, optimized chimeric soluble gp130 inhibits T_H17 cell expansion. Sci. Signal. 14, eabc3480 (2021).