マウスにおいて成体軟骨細胞内のIKKβ-NF-κBシグナル伝達は加齢に伴う変形性関節症の発症を促進する

SCIENCE SIGNALING
21 Sep 2021 Vol 14, Issue 701
DOI: 10.1126/scisignal.abf3535

Sarah E. Catheline^1,2,†, Richard D. Bell^1,2,‡, Luke S. Oluoch^1,3, M. Nick James^1,2, Katherine Escalera-Rivera^1,2, Robert D. Maynard^1,2,§, Martin E. Chang^1,3,||, Christopher Dean^1,3,¶, Elizabeth Botto^1,3,#, John P. Ketz^1,3, Brendan F. Boyce^1,2, Michael J. Zuscik^1,3,4, Jennifer H. Jonason^1,3,*

1. ¹ Center for Musculoskeletal Research, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA.
2. ² Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA.
3. ³ Department of Orthopaedics and Rehabilitation, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA.
4. ⁴ Colorado Program for Musculoskeletal Research, Department of Orthopedics, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, CO, USA.

* Corresponding author. Email: jennifer_jonason@urmc.rochester.edu

† Present address: Translational Research Program in Pediatric Orthopaedics, Department of Surgery, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA.

‡ Present address: Arthritis and Tissue Degeneration Program and the Rosenweig Genomics Center, Research Institute, Hospital for Special Surgery, New York, NY, USA.

§ Present address: Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC, USA.

|| Present address: Internal Medicine, Graduate Medical Education, Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences, University at Buffalo, Buffalo, NY, USA.

¶ Present address: Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

# Present address: Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa, FL, USA.

要約

核内因子κB（NF-κB）サブユニットp65（RELA）とp50（NFKB1）のホモ二量体およびヘテロ二量体によって仲介される標準的NF-κBシグナル伝達は、加齢に伴う病態や、外傷後変形性関節症（OA）モデルにおける疾患の進行に関連する。今回われわれは、野生型マウスにおいて、OAの自然発症に付随して、関節軟骨細胞内のNF-κBシグナル伝達が加齢とともに亢進することを確証した。若齢成体マウスにおいてκBキナーゼβ阻害剤（IKKβ）の恒常的活性化型を軟骨細胞特異的に発現させると、関節軟骨、滑膜、半月板の変性変化などの、老齢野生型マウスに認められるOA様表現型の発症が加速した。In vitroでもin vivoでも、活性化IKKβを発現する軟骨細胞は、老化関連分泌表現型（SASP）に伴う典型的なマーカーを特徴とする、炎症促進性の分泌表現型を示した。これらの因子の発現は、トランス活性化ドメインを有するp65と、有さないp50とによって異なって調節されていた。In vitroでインターロイキン-1β（IL-1β）により処理した軟骨形成細胞において、p65が欠損すると、SASP因子をコードする遺伝子の誘導が阻害された一方、p50が欠損すると、いくつかのSASP因子のIL-1β誘導性発現が増強された。p50の欠損により、軟骨細胞特異的にIKKβを活性化させたマウスにおいて、軟骨変性がさらに悪化した。全体として、われわれのデータからは、IKKβを介するp65の活性化によりOA発症が促進され、p50は高齢などの関節の炎症の状態において軟骨変性を制限する可能性があることがわかる。

Citation: S. E. Catheline, R. D. Bell, L. S. Oluoch, M. N. James, K. Escalera-Rivera, R. D. Maynard, M. E. Chang, C. Dean, E. Botto, J. P. Ketz, B. F. Boyce, M. J. Zuscik, J. H. Jonason, IKKβ-NF-κB signaling in adult chondrocytes promotes the onset of age-related osteoarthritis in mice. Sci. Signal. 14, eabf3535 (2021).