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抑制性受容体CD200Rによるシグナル伝達はI型インターフェロンによって切り替わる

Signaling by the inhibitory receptor CD200R is rewired by type I interferon

Research Article

SCIENCE SIGNALING
12 Oct 2021 Vol 14, Issue 704
DOI: 10.1126/scisignal.abb4324

Michiel van der Vlist1,2,†, M. Inês Pascoal Ramos1,2,†, Lucas L. van den Hoogen3,‡, Sanne Hiddingh1, Laura M. Timmerman1,2, Titus A. P. de Hond1,2, Ellen D. Kaan1,2, Maarten van der Kroef3, Robert Jan Lebbink4, Florence M. A. Peters1,§, William Khoury-Hanold5, Ruth Fritsch-Stork3,||, Timothy R. D. J. Radstake3,¶,#,**, Linde Meyaard1,2,*

  1. 1 Center for Translational Immunology, Department of Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht, Netherlands.
  2. 2 Oncode Institute, Utrecht, Netherlands.
  3. 3 Center for Translational Immunology, Department of Rheumatology and Clinical Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht, the Netherlands.
  4. 4 Department of Medical Microbiology, University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht, Netherlands.
  5. 5 Department of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

* Corresponding author. Email: l.meyaard@umcutrecht.nl

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Department of Rheumatology, Radboud University Medical Center and Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Netherlands.

§ Present address: Department for Immune Mechanisms, Centre for Infectious Disease Control, National Institute of Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Netherlands.

|| Present address: Sigmund Freud University, Vienna, Austria.

¶ Present address: Cambridge Research Center, Cambridge, MA 02139, USA.

# Present address: Center for Molecular Profiling, Boston, MA 02135, USA.

** Present address: AbbVie Bioresearch Center, AbbVie Inc., Worcester, MA 01605, USA.

要約

CD200受容体1(CD200R)は、アダプタータンパク質のDok2とGTPase活性化タンパク質(GAP)のp120-RasGAPを介して、Toll様受容体(TLR)誘導性のサイトカイン産生を抑制する抑制性免疫受容体である。p120-RasGAPは軽度の細胞ストレス時に切断されうる。われわれは、切断されたp120-RasGAPの存在下では、CD200RがリボソームS6タンパク質(rpS6)のリン酸化を抑制する能力を失うことを見出し、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1(mTORC1)の活性の低下を示した。さらに、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)をインターフェロン-α(IFN-α)で処理すると、切断されたp120-RasGAPの量が増加した。IFN-αで細胞を前処理すると、IFN-α濃度の上昇とともに、CD200Rの機能が、IFN-γ遺伝子のTLR7およびTLR8誘導性発現の抑制から増強に切り替わった。IFN-γは自然免疫と適応免疫に重要なサイトカインであり、全身性エリテマトーデス(SLE)の発症機序に関与する。原型的なI型IFN疾患であるSLEの患者から得たPBMCでは、健常対照者の細胞と比較して、切断されたp120-RasGAPの存在量が高かった。一部のSLE患者では、CD200Rが抑制性受容体としての機能を停止していたか、あるいはTLR誘導性のIFNG mRNA発現を増強していた。したがって、われわれのデータからは、I型IFNがCD200Rシグナル伝達を切り替えて炎症を促進させ、これがSLE患者における炎症の永続化の一因となっている可能性があることが示唆される。

Citation: M. van der Vlist, M. I. P. Ramos, L. L. van den Hoogen, S. Hiddingh, L. M. Timmerman, T. A. P. de Hond, E. D. Kaan, M. van der Kroef, R. J. Lebbink, F. M. A. Peters, W. Khoury-Hanold, R. Fritsch-Stork, T. R. D. J. Radstake, L. Meyaard, Signaling by the inhibitory receptor CD200R is rewired by type I interferon. Sci. Signal. 14, eabb4324 (2021).

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