SrcファミリーキナーゼLynによるNLRP3のチロシンリン酸化はNLRP3インフラマソームの活性を抑制する

SCIENCE SIGNALING
26 Oct 2021 Vol 14, Issue 706
DOI: 10.1126/scisignal.abe3410

Juan Tang^1,2,3,†, Yizhi Xiao^4,5,†, Guoxin Lin^1,4,6, Hui Guo^1,4, Han-Xiang Deng⁷, Sha Tu^4,8, Wallace Y. Langdon⁹, Huixiang Yang⁸, Lijian Tao², Yalan Li¹⁰, R. Marshall Pope¹⁰, Neetu Gupta^11*, Jian Zhang^1,4,*

1. ¹ Department of Microbial Infection and Immunity, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
2. ² Department of Nephrology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410008, P.R. China.
3. ³ Department of Nephrology, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410013, P.R. China.
4. ⁴ Department of Pathology, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
5. ⁵ Department of Rheumatology and Immunology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410008, P.R. China.
6. ⁶ Department of Anesthesiology, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410013, P.R. China.
7. ⁷ Department of Neurology, Northwestern University, Chicago, IL 60611, USA.
8. ⁸ Department of Gastroenterology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410008, P.R. China.
9. ⁹ School of Biomedical Sciences, University of Western Australia, Perth, WA 6009, Australia.
10. ¹⁰ Proteomics Facility, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
11. ¹¹ Department of Inflammation and Immunity, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.

* Corresponding author. Email: guptan@ccf.org (N.G.); jian-zhang@uiowa.edu (J.Z.)

† These authors contributed equally to this work.

要約

微生物やその他の危険信号に応答して、免疫細胞内のNLRP3インフラマソームはプロテアーゼであるカスパーゼ-1の活性化を引き起こし、カスパーゼ-1は炎症性サイトカインIL-1βの成熟を仲介する。今回われわれは、NLRP3インフラマソームが調節される仕組みを検討した。初代培養マウスマクロファージにおいてNLRP3インフラマソームを活性化すると、SrcファミリーキナーゼのLynが誘導されてNLRP3のTyr⁹¹⁸をリン酸化し、このリン酸化がそれに続くユビキチン化の増加と相関し、プロテアソームを介するNLRP3分解を促進することがわかった。Lyn欠損マクロファージでは、NLRP3のチロシンリン酸化とユビキチン化が抑制され、IL-1βの量が増加した。さらに、Lynを欠損したマウスでは、NLRP3依存的に、LPS誘発敗血症性ショックに対する感受性が増加した。われわれのデータは、Lynを介するチロシンリン酸化が、NLRP3インフラマソームの活性を低下させるユビキチン化の前提条件であることを示している。

Citation: J. Tang, Y. Xiao, G. Lin, H. Guo, H.-X. Deng, S. Tu, W. Y. Langdon, H. Yang, L. Tao, Y. Li, R. M. Pope, N. Gupta, J. Zhang, Tyrosine phosphorylation of NLRP3 by the Src family kinase Lyn suppresses the activity of the NLRP3 inflammasome. Sci. Signal. 14, eabe3410 (2021).