PPARαの活性化によってアストログリアでのβアミロイドの取り込みと分解が促進される

SCIENCE SIGNALING
26 Oct 2021 Vol 14, Issue 706
DOI: 10.1126/scisignal.abg4747

Sumita Raha^1,†, Arunava Ghosh^1,†, Debashis Dutta¹, Dhruv R. Patel¹, Kalipada Pahan^1,2,*

1. ¹ Department of Neurological Sciences, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA.
2. ² Division of Research and Development, Jesse Brown Veterans Affairs Medical Center, Chicago, IL 60612, USA.

* Corresponding author. Email: kalipada_pahan@rush.edu

† These authors contributed equally to this work.

要約

アストロサイト（星状細胞、アストログリア）は、アルツハイマー病患者の脳組織で活性化されてアミロイド（Aβ）の蓄積を誘導するグリア細胞の一種である。われわれは以前に、低用量gemfibrozil（GFB、高コレステロール治療用の承認薬）とレチノイン酸（RA、ビタミンA誘導体）を併用すると、リソソームのバイオジェネシス（新生）とオートファジー（自食）のマスターレギュレーター（主要制御因子）である転写因子EB（TFEB）をコードする遺伝子がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）に媒介されて転写されることによって、リソソームの新生が誘導されることを明らかにした。本稿でわれわれは、同じ併用（GFB-RA）によって、アストロサイトでのAβの細胞外間隙からの取り込みとその後の分解が、PPARα依存性経路を介して促進されることを明らかにした。GFB-RAは、PPARαを介して、アストロサイト内に豊富に存在する低密度リポタンパク質受容体（LDLR）とTFEBの両方を刺激した。LDLRはAβの取り込みにきわめて重要であり、TFEBはAβの分解にきわめて重要であった。また、GFB-RA併用治療はアストロサイト内のオートファジーの流動とリソソームの活性を促進した。これらの作用と合致して、アルツハイマー病モデルマウス5XFADにGFB-RAを経口投与すると、アストログリアのPPARαに依存する形で、アステログリアの活性化が神経保護状態へと切り換わり、脳内のAβ負荷が減少し、空間学習と記憶が改善した。これらの知見は、アストログリアのAβの取り込みと分解を刺激するうえでのPPARαの新たな機能を明らかにし、アルツハイマー病に対するGFB-RA併用治療の適応外使用の可能性を示唆するものである。

Citation: S. Raha, A. Ghosh, D. Dutta, D. R. Patel, K. Pahan, Activation of PPARα enhances astroglial uptake and degradation of β-amyloid. Sci. Signal. 14, eabg4747 (2021).